2-羥基-4-溴苯甲酸，英文名為4-Bromo-2-hydroxybenzoic acid，常溫常壓下呈固體。2-羥基-4-溴苯甲酸是水楊酸的衍生物,常溫下穩(wěn)定,急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳,具有部分酸的通性。

合成方法

圖1 2-羥基-4-溴苯甲酸的合成路線

方法一：

在氮?dú)猸h(huán)境下，向真空干燥的反應(yīng)瓶中加入溴化銅（II）（8.8克，39.4毫摩爾，1.2當(dāng)量），乙腈（50毫升）和4-氨基水楊酸（5.1克，49.5毫摩爾，1.5當(dāng)量），將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并分批次地加入2-羥基-4-溴苯甲酸前體（5.0克，32.6毫摩爾，1.0當(dāng)量）。向混合物中加入額外的乙腈（25毫升），在0℃攪拌2小時(shí)。合并的有機(jī)萃取物用20%的鹽酸水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，并在減壓下濃縮。殘余物溶于二乙醚，得到的溶液用15%的氫氧化鈉水溶液提取，水溶液部分用二乙醚洗滌，用6N鹽酸水溶液酸化至pH1，混合物用二乙醚提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用氯仿處理，通過過濾收集得到的沉淀物即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。 [1]

方法二：

將4-氨基-2-羥基苯甲酸（50克，0.33摩爾）分次加入24%HBr（175毫升）中，將懸浮液冷卻至0℃，并在劇烈攪拌下滴加2.5M的NaNO2溶液（22.5克，130毫升H2O）（溫度始終保持在5℃以下）。用碘/淀粉紙檢查反應(yīng)中的亞硝酸鹽是否過量，加入亞硝酸鹽溶液，直到檢測紙響應(yīng)。通過添加尿素除去多余的亞硝酸鹽，立即將得到的重氮鹽加入冷卻的溴化亞銅溶液中，將五水硫酸銅（108.7克，0.44摩爾）溶于水（350毫升），并加入溴化鉀（77.7克，0.66摩爾），同時(shí)進(jìn)行攪拌。加入無水硫酸鈉（27.4克，0.22摩爾）在水（90毫升）中的溶液，冷卻至室溫，用水(2x 100ml)清洗所得沉淀，在大力攪拌下，將所得沉淀物在0℃下溶解于48%的溴化氫（175毫升）中，加熱反應(yīng)混合物。在70℃下保持1小時(shí)，將混合物冷卻至室溫，過濾掉沉淀物。將固體溶解在乙酸乙酯（200毫升）中，用H2O（100毫升）洗滌，分離并干燥有機(jī)相，在無水硫酸鈉中干燥，過濾除去無水硫酸鈉固體，得到的濾液蒸發(fā)旋干，將粗品從乙醇中結(jié)晶出來，得到2-羥基-4-溴苯甲酸。[2]

用途

2-羥基-4-溴苯甲酸是藥物分子和橡膠工業(yè)中的防焦劑及生產(chǎn)紫外線吸收劑和發(fā)泡劑的中間體。在合成轉(zhuǎn)化中，苯環(huán)上的溴單元可以很容易地轉(zhuǎn)化為芳基，或者是硼酸；酚羥基和羧基都具有一定的酸性，都可以在堿性條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)，分別得到酚醚產(chǎn)物和酯化的產(chǎn)物。酚羥基還可以轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)三氟甲磺酸酯，然后再通過偶聯(lián)反應(yīng)將OTf基團(tuán)轉(zhuǎn)化為其他的活性基團(tuán)；再借助羧基的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)1,2,4-三取代苯環(huán)衍生物的合成。

圖2 2-羥基-4-溴苯甲酸的應(yīng)用轉(zhuǎn)化

實(shí)驗(yàn)步驟：

將 4-溴-2-羥基苯甲酸 (20 g, 92.16 mmol) 和 CH3OH (200 mL) 添加到三頸燒瓶中， 充分?jǐn)嚢杌旌衔铩?將 DMF (0.5 mL) 添加到混合物中， 在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物。 將二氯亞砜 (8.02 mL, 111 mmol) 緩慢滴入混合物中， 將所得混合物加熱至回流并攪拌12小時(shí)。 反應(yīng)完成后，真空濃縮混合物， 用水(300mL)和EtOAc(500mL)稀釋殘余物， 攪拌所得混合物。 加入5%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6-8，靜置分液， 用飽和鹽水洗滌分離的有機(jī)層。 用無水硫酸鈉干燥并過濾， 真空濃縮濾液即可得到相應(yīng)的酯化的產(chǎn)物。

參考文獻(xiàn)

[1] Dolle, Roland E. et al U.S., 7598261, 06 Oct 2009.

[2] Kieffer, Robert et al Soft Matter, 5(6), 1214-1227; 2009.

[3] Zhang, Qing et al  Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 30(23), 127615; 2020.