他莫昔芬是針對(duì)組織的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，對(duì)骨、大腦、肝臟具有雌激素效應(yīng)，但在乳腺組織可拮抗雌激素活性。他莫昔芬還具有其他尚未確定的抗癌效果。他莫昔芬于1977年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，現(xiàn)仍廣泛使用，被譽(yù)為乳腺癌治療的一線輔助藥劑。當(dāng)前適應(yīng)癥包括治療乳腺癌和降低高危女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)用
他莫昔芬是非甾體類抗雌激素藥物，廣泛用于防治乳腺癌。長(zhǎng)期他莫昔芬治療可能導(dǎo)致脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化，極少數(shù)情況下引致臨床癥狀明顯的急性肝損傷。
用法用量
他莫昔芬為片劑，每片10 mg和20 mg，有多種商品名如諾瓦得士(Nolvadex)和Tamone，有仿制品。該藥物也有口服液(10 mg/5 mL)。治療乳腺癌的常用劑量為每日20至40 mg，二級(jí)預(yù)防劑量為每日20 mg，連續(xù)服用5年。
肝毒性
他莫昔芬引致臨床癥狀明顯的特異性肝損傷的病例比較罕見(jiàn)，肝損傷一般于治療后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，臨床癥狀各不相同，表現(xiàn)為膽汁淤積型、混合型或肝細(xì)胞受損型肝酶升高。免疫超敏癥狀（皮疹、發(fā)熱和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥）并不常見(jiàn)，自身抗體陽(yáng)性比例也很低。部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能衰竭跡象，但多數(shù)具有自限性。已有個(gè)別長(zhǎng)期他莫昔芬治療引致肝紫癜病和肝囊腫的病例，部分女性患者（無(wú)其他可導(dǎo)致肝腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素）出現(xiàn)肝細(xì)胞癌。大型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用他莫昔芬五年的女性患者肝細(xì)胞癌的概率并無(wú)增加，盡管相同研究表明子宮內(nèi)膜癌的患病幾率有增加。
他莫昔芬治療可導(dǎo)致脂肪肝和脂肪性肝炎。在前瞻性研究中，研究人員采用CT檢查發(fā)現(xiàn)1/3接受他莫昔芬長(zhǎng)期治療的婦女出現(xiàn)脂肪肝癥狀。脂肪肝一般在他莫昔芬治療后1至2年內(nèi)出現(xiàn)，但一般不伴有臨床癥狀，盡管近半數(shù)患者血清轉(zhuǎn)氨酶含量輕度升高。肝活檢發(fā)現(xiàn)脂肪性肝炎，部分女性出現(xiàn)肝纖維化。部分患者治療后3至5年出現(xiàn)肝硬化。停藥后血清轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪肝癥狀有所改善，但康復(fù)速度緩慢，部分患者持續(xù)存在門靜脈高壓癥癥狀。雖然體重和身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高的女性患者出現(xiàn)肝脂肪變性的頻率更高，但脂肪肝一般不伴有體重變化且與酗酒或輔助化療無(wú)關(guān)。由于脂肪性肝炎一般（但非經(jīng)常）伴有輕微的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，因此建議在他莫昔芬長(zhǎng)期治療過(guò)程中監(jiān)控血清酶變化。
他莫昔芬治療還可能導(dǎo)致伴有癥狀的皮膚卟啉癥(PCT)，臨床癥狀一般于使用后1至4年內(nèi)出現(xiàn)，并伴有皮膚脆性增加、多毛癥、尿赤、尿液卟啉化合物升高及血清轉(zhuǎn)氨酶水平輕微升高。出現(xiàn)他莫昔芬相關(guān)PCT的患者通常無(wú)其他PCT風(fēng)險(xiǎn)因素，如鐵過(guò)載、酗酒或丙型肝炎病毒感染。停藥后癥狀逐漸消退，尿液卟啉化合物減少且肝酶水平逐漸恢復(fù)。
損傷機(jī)制
他莫昔芬相關(guān)急性肝損傷一般是由于對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的特異性反應(yīng)而非雌激素效應(yīng)導(dǎo)致的。相反地，脂肪肝和遲發(fā)性皮膚卟啉癥有可能是在患者具有脂肪肝或遲發(fā)性皮膚卟啉癥遺傳因素的情況下雌性激素對(duì)肝臟的作用而導(dǎo)致的。
用藥結(jié)果和藥物管理
至少1/3接受他莫昔芬五年治療的女性患者出現(xiàn)脂肪肝，臨床癥狀明顯的脂肪性肝炎不常見(jiàn)。但是，建議在治療過(guò)程中監(jiān)控血清轉(zhuǎn)氨酶水平。對(duì)于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高的女性患者，必須權(quán)衡繼續(xù)治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)。有助于做決定的因素包括肝纖維化無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)（血小板計(jì)數(shù)）、肝臟影像學(xué)檢查和肝活檢（部分情況下）。除停藥外，其他治療非酒精性脂肪肝炎的方法包括營(yíng)養(yǎng)建議、減肥、戒酒和可能的藥物治療（目前正在研究中，尚無(wú)證據(jù)表明對(duì)他莫昔芬引致的脂肪肝有特效）。是否發(fā)展到重度肝臟纖維化和門靜脈高壓癥可通過(guò)非侵襲性的系列血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行評(píng)估，但也可能需要肝活檢評(píng)估。