背景及概述^{【1】【2】【3】}

他莫昔芬 ( tamoxifen, 1)是一種合成的非甾體類三苯乙烯衍生物 ,化學(xué)名為 ( Z ) -1, 2-二苯基-1-[4-( 2-N , N -二甲基氨基乙氧基 )苯基 ]-1-丁烯 ,由帝國化學(xué)工業(yè)公司研制開發(fā) ,具有抗雌激素和雌激素樣雙重作用。 作為抗雌激素藥物 , 于 1971年首次應(yīng)用于臨床 ,并于 1978年獲美國 FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前后各期乳腺癌。 此外 ,它也可用于不孕癥、宮內(nèi)膜異位癥和宮內(nèi)膜癌等婦科及腫瘤疾病。他莫昔芬為非甾體抗雌激素類抗癌藥。動物實驗證明本品能促使陰道上皮角化和子宮重量增加，并能防止受精卵著床。一方面能與雌二醇競爭胞漿內(nèi)的雌激素受體，與雌激素受體生成穩(wěn)定的復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運于核內(nèi)，此復(fù)合物的生成使胞漿內(nèi)的雌激素受體耗竭，從而對抗雌激素，阻止染色體基因活化，使雌激素依賴性癌細(xì)胞停止生長；另一方面，本品還有抑制蛋白激酶C、調(diào)節(jié)血鈣、阻滯組胺受體等作用，調(diào)整腫瘤細(xì)胞的抗藥性，阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞抗藥性的產(chǎn)生，提高藥物的治療效果。本品為合成的抗雌激素藥。是雌激素的部分激動劑，具有雌激素樣作用，但強(qiáng)度僅為雌二醇的I／2。它與雌激素競爭結(jié)合靶細(xì)胞的雌激素受體，這種藥物受體復(fù)合物可轉(zhuǎn)位入細(xì)胞胞核內(nèi)，阻止染色體基因活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。臨床證明本品對乳腺癌組織雌激素受體水平高的患者療效高，而對雌激素受體水平低下者療效差。對女性患者，本品可顯示微弱的雌激素樣作用，亦抑制催乳素的分泌。國外將本品列為絕經(jīng)期后婦女晚期乳腺癌姑息療法的一線藥物，其療效略優(yōu)于同類激素，而不良反應(yīng)則明顯較低。

藥動學(xué)^【4】

本品口服給藥吸收迅速。3～6 h達(dá)血藥峰濃度。靜滴4 h．肺、肝、腎、腎t腺、子宮、乳腺等組織中濃度較高．他莫旨芬的消除肇二房窀模型，tt／2n為7～ld h，t1，2p為7 d。連續(xù)服用4周(每次10 mg．bid)．Jf『L中濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，濃度為100～200 119／l。。本品在休內(nèi)為細(xì)胞色素P450酶系所代謝，其主要代謝產(chǎn)物為N一去甲基他莫昔芬技4～羥他奠昔芬。前者與ER的親和力同他莫昔芬相當(dāng)，但血藥濃度較他莫昔芬高2倍；后者與ER的親和力較他莫昔芬大100倍．主要由糞便排出．少量由腎臟排出。

作用機(jī)制

本品與雌激素在靶細(xì)胞內(nèi)競爭雌激素受體．減少雌激素受體含量，同時阻斷雌激素進(jìn)入癌細(xì)胞．影響DNA合成及核分裂．從而使激素依賴性癌細(xì)胞生長停止；還可抑制卵巢合成雌二醇，導(dǎo)致血中雌二醇濃度下降，達(dá)到化學(xué)去勢。他莫昔芬的抗雌激素作用主要是結(jié)合ER，通過改變受體的構(gòu)象而干擾RNA轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞增殖受到抑制。

作用與用途

本品與雌激素靶組織競爭雌激素受體，阻斷雌激素效應(yīng)，具有抗雌激素作用和弱雌激素作用的雙重生物效應(yīng)，臨床主要直用其抗雌激素作用，用于治療乳腺癌，組織雌、孕激素受體陽性的患者和其他低雌激素環(huán)境對之有治療作用的疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等。亦用于競爭下丘腦、垂體雌激素受體，阻斷雌激素負(fù)反饋，誘發(fā)促性腺素分泌，啟動卯泡發(fā)育，若抑制排卵，使月經(jīng)延期或閉經(jīng)，應(yīng)定期用激素使月經(jīng)來潮，防止子宮內(nèi)膜增生過長。

禁忌證

孕婦、哺乳期婦女及血栓栓塞性疾病患者禁用。肝。腎功能異常者慎用。

相互作用^【5】

l，不宜與雌激素合用，岡雌激素可影響本品治療效果。

2．抗酸藥兩瞇替丁、法奠替丁、霄尼替丁等在胃內(nèi)改變pH值，使本品提前分解，對胃有刺激作用，故與以上藥物合用時應(yīng)間隔1~2h。．

3．與阿霉素、長春新堿、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物合用可增強(qiáng)本品活性和療效，應(yīng)注意合用劑量

4．與抗維生素K的藥物臺用有增加抗凝藥的作刷，增加H{血的危險性，故兩者不宜合用，

5．與氨魯米特合用會降低他莫昔芬的代謝而降低其藥效．

6．與苯巴比妥合用可降低他莫昔芬的穩(wěn)態(tài)血藥濃度二

7．與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等合用可增加血栓栓塞的危險，合用時必須權(quán)衡利弊。

8．他莫昔芬有可能增加環(huán)孢素的血藥濃度。

9．與依托泊苷合用可增加他奠昔芬的毒性。

10．他莫昔芬可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶而降低來曲唑的濃度。

不良反應(yīng)^【4】

①胃腸道反應(yīng)：在用藥初期約：o％出現(xiàn)輕度的惡心、嘔吐，隨著繼續(xù)給藥很快消失，部分患者出現(xiàn)l：腹痛、腹瀉、食欲缺乏等。②生殖系統(tǒng)反應(yīng)：月經(jīng)失調(diào)、停經(jīng)、陰道出血，還出現(xiàn)外陰瘙癢、門帶增多；有時可出現(xiàn)陰道黏膜分泌減少導(dǎo)致性交困難或疼痛；可促進(jìn)陰道上皮增生。③其他：可有顏面潮紅、皮疹、蕁麻疹、脫發(fā)、體重增加等．可有頭痛、眩暈、腿部肌肉痙攣、抑郁。偶見肝功能異常．罕她白細(xì)胞和血小板減少。長期服用可產(chǎn)生視網(wǎng)膜疾患、角膜變化及視神經(jīng)炎?？赡墚a(chǎn)生高鈣血癥。少數(shù)患者可于用藥初期出現(xiàn)短時間的腫瘤局部腫脹、疼痛以及骨轉(zhuǎn)移灶疼痛加劇，偶爾出現(xiàn)周圍組織水腫。

注意事項^【4】

①他莫昔芬對骨及軟組織轉(zhuǎn)移的效果較好，對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移效果較差。他莫昔芬可以減緩骨質(zhì)疏松的發(fā)展，可以降低血清膽固醇水平。治療初期可出現(xiàn)高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)進(jìn)行mL鈣測定。用藥后一般4～10周出現(xiàn)療效。但骨轉(zhuǎn)移病變可能出現(xiàn)療效較遲．②陰道大量出血應(yīng)停藥，需要定期婦科檢查。本品對子宮內(nèi)膜可能有影響，有增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險。③對絕經(jīng)期前乳腺癌患者的療效不如絕經(jīng)后患者。對絕經(jīng)期前乳腺癌患者的療效不能替代卵巢切除。④定期儉查常規(guī)、肝臟及盆腔。

合成路線

參考文獻(xiàn)

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