背景及概述【1】
三苯氧胺，商品名為他莫昔酚或特茉芬; 為非甾體類抗雌激素藥物，化學名為1- 4- [2- (N,N一二甲氨基)乙氧基]苯1,2一二苯一1一丁烯;英文名1- {4- [2- (N,N- Dimethylamino)ethoxy]phenyl}一1，一dipheny}一1- butene}其性質(zhì)為白色晶體;在石油醚中結晶熔點為96-98℃，其檸檬酸鹽的熔點為140-142℃;在水中微溶，在甲醇，乙醇和丙酮中能溶;對光敏感。它屬于非固醇類抗雌激素藥物，存在Z型和E型兩個異構體，但只有Z型有治療效果。它由帝國化學工業(yè)公司(ICI)研制開發(fā)，于1971年首次應用于臨床，并于1978年獲美國FDA批準用于治療絕經(jīng)前后各期乳腺癌。是各期乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥，早在1977年獲美國批準用于絕經(jīng)女性進展性乳腺癌的治療或絕經(jīng)前女性進展性乳腺癌的治療；可與化療藥合用；亦可用于淋巴結陰性的絕經(jīng)期女性乳腺癌的單一輔助治療，以及男性乳腺癌的治療。
1、三苯氧胺的作用機制
三苯氧胺是雌激素受體阻斷劑，通過在細胞水平阻斷雌激素與其受體結合而起到抗雌激素作用。它們在胞質(zhì)內(nèi)形成TAM—ER復合物，繼而進入胞核內(nèi)，影響DNA和RNA的合成，進而抑制癌細胞的增殖。近年發(fā)現(xiàn)三苯氧胺可誘使機體產(chǎn)生一種很強的癌細胞生長抑制因子，從而可起到預防乳腺癌發(fā)生的作用。
2、三苯氧胺的預防作用
1998年EBCTCG的研究者們統(tǒng)計了大量的三苯氧胺臨床試驗資料后報道，三苯氧胺能減少ER陽性原發(fā)性乳腺癌的復發(fā)和對側乳腺癌的發(fā)生率，同時還能減少ER陰性原發(fā)性乳腺癌的對側乳腺癌發(fā)生率。因此美國FDA批準三苯氧胺用作預防對側乳腺癌發(fā)生的藥物時對ER的狀態(tài)沒有作限制。美國的BCPT試驗是針對三苯氧胺在健康婦女中化學預防作用的大規(guī)模臨床試驗，該試驗選擇具有患乳腺癌高危因素的健康婦女作為試驗對象，在安慰劑組中共出現(xiàn)175例浸潤性乳腺癌患者而在三苯氧胺組中患浸潤性乳腺癌僅為89例，減少達49％，同時三苯氧胺組的原發(fā)癌例數(shù)也比安慰劑組減少近50％，在所有的年齡組中都能觀察到乳腺癌危險度的顯著降低。根據(jù)BCPT試驗的結果，美國l臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)和FDA建議，三苯氧胺可用予乳腺癌的化學預防，理想的使用者為具有乳腺癌高危因素的健康婦女。
3、三苯氧胺的治療作用
在有關乳腺癌術后輔助治療的研究中，很多包含了三苯氧胺研究。其中1998年NSABP匯總分析的隨訪15年以上的前瞻陛隨機對照研究就有55項，涉及37 000例乳腺癌患者。三苯氧胺對絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者療效都十分顯著。雌激素受體陽性的患者服用5年三苯氧胺總體上可以每年降低1／2的復發(fā)危險和1／4的死亡危險。三苯氧胺的療效與其應用時間有極為顯著的關系，服用1、2、5年三苯氧胺分別可以降低20％、29％、47％的復發(fā)危險和11％、17％、26％的死亡危險。在年輕患者三苯氧胺服用時間與療效的關系尤其明顯，50歲以下的病人口服1—2年三苯氧胺療效很不明顯，但口服5年三苯氧胺的年輕病人與老年病人的療效同樣明顯。其中40歲以下的年輕人服用5年三苯氧胺療效最為顯著，可以降低54％的復發(fā)危險和52％的死亡危險。這說明三苯氧胺在體內(nèi)雌激素水平很高的情況下仍能顯示出強烈的抗癌功效。三苯氧胺對激素水平高表達者療效較好，但對低表達者也并非完全沒有療效。這是因為乳腺癌是一種具有很大異質(zhì)性的腫瘤，在同一腫瘤內(nèi)即可以同時存在性質(zhì)不同的癌細胞，因此在總體上激素受體低表達的癌腫內(nèi)也會存在一些高表達的癌細胞，他們對三苯氧胺仍然可以產(chǎn)生良好的反應。在一些轉移性乳腺癌和復發(fā)性乳腺癌的治療中，如果用藥得當，三苯氧胺可以以很小的毒副作用代價換取與化療相比并不遜色的生存期，并同時維持遠優(yōu)于化療的生活質(zhì)量。已經(jīng)明確，三苯氧胺在復發(fā)、轉移性乳腺癌中的療效與下列因素有關：A．腫瘤ER水平越高，療效越好。B．不同的ER和PR狀況組合療效不同。C．絕經(jīng)后的病人療效優(yōu)于絕經(jīng)前的病人。D．軟組織、淋巴結及骨轉移的療效優(yōu)于內(nèi)臟轉移。
4、三苯氧胺對子宮內(nèi)膜的影響
子宮內(nèi)膜良性或惡性改變的發(fā)生率增加已有報告與使用三苯氧胺治療有關。但也有研究者認為，以前的研究顯示三苯氧胺增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率是由于每年的婦科檢查沒有受到重視，僅在病人出現(xiàn)陰道流血或排液等癥狀時才作婦科檢查，服用三苯氧胺更易出現(xiàn)這些癥狀，也就更易早期檢出子宮內(nèi)膜癌。目前尚未證實子宮內(nèi)膜癌危險性與三苯氧胺每日用量有關，但可能與治療時間有關。一般主張使用本品5年或已發(fā)生浸潤性子宮內(nèi)膜癌的婦女應停止用藥。為警惕子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，服用三苯氧胺即使沒有癥狀，也應每年進行婦科檢查。
5、三苯氧胺的不良反應
三苯氧胺通常有很好的耐受性，其大部分副作用的發(fā)生與藥物的抗雌激素作用有關。如潮熱、陰道出血、惡心、嘔吐、水腫、輕度和可逆性血小板減少、血鈣濃度增加等。另有少數(shù)病例報道發(fā)生可逆性多囊卵巢疾病，視網(wǎng)膜病變，肝功能改變，粒細胞白血病等。總之，三苯氧胺與子宮內(nèi)膜癌的因果關系需作近一步研究，但其有效的治療價值遠遠大于可能發(fā)生的子宮內(nèi)膜癌的危險性。大量臨床研究證明，三苯氧胺治療乳腺癌是很有效的。本品一般耐受性良好，使用方便，副作用小，目前已廣泛用于乳腺癌的治療，且是線的內(nèi)分泌療法。
制備【2】
1、按（1）切斷的合成法
1．1將目標物看成是兩個酮，交叉偶聯(lián)即可得到產(chǎn)品。采用 TiCl4 /Zn 法，以對羥基二苯酮為原料，收率為44%, 反應具有一定立體選擇性,生成的產(chǎn)物中的 Z:E=3:1。
采用先偶合后再醚化的方法，不僅使產(chǎn)率增大為81% ，而且生成的產(chǎn)物中 Z:E=7:1 。反應式為
2、 按虛線（||）法切斷，通過格式反應來合成
用格式試劑與酮的加成反應，再脫水成雙鍵。反應式如下：
此路線為帝國化學工業(yè)公司（ ICI ）最早報道的合成路線，涉及的反應都是一般的常見的反應，易于工業(yè)化。按對羥基二苯酮計，收率為 43.4% 。產(chǎn)品中 Z 式含量較低，因而需要再進一步反應使 E 式轉化為 Z 式。對于反應中的醚化步，有人對其進行改進，將一步分成兩步，即先將對羥基二苯酮轉化為氯乙氧基二苯酮，再將其轉化為二甲胺基乙氧基二苯酮，使此步反應變得原料易得，操作簡便。
上面敘述了許多制備三苯氧胺的方法，但其中有一個比較明顯的問題就是生成物中往往同時含有 EZ 兩種異構體，不僅使產(chǎn)率降低，而且也增加了分離的步驟。因而如果有方法能夠將 E 式三苯氧胺轉化成 Z 式，就解決了上面的兩個問題。
一般所用的方法就是取 E 式三苯氧胺，并加入一定量的 Z 式三苯氧胺，兩者比例一般為 E:Z=94:6, 往其中加入一定量的濃度為 12mol/L 的鹽酸溶液在 35~60℃的條件下反應 9h 以上可發(fā)現(xiàn) Z 式含量已經(jīng) 90% 以上。
有報道化合物（g）經(jīng)過脫水后，直接將脫水物用濃硫酸或鹽酸等強酸，在水溶液中 35~60℃ 以下加熱反應 19h 以上，然后倒入冰水中析出沉淀，過濾得到的濾餅加 4% 的氫氧化鈉維持 pH=12 反應2h ，過濾即得 Z 型他莫昔芬游離堿，再加枸櫞酸在丙酮中成鹽， E 型含量為 0.2%~0.4% ，總收率為85.7%~87.5% 。此法工藝方法簡單，所用試劑易得價廉，產(chǎn)品質(zhì)量合格，適于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)。
另有報道一種高純度低 E 型三苯氧胺或其枸櫞酸鹽的制備方法：即將 E 型異構體含量在不大于 5%的他莫昔芬或其枸櫞酸鹽制成 E 型異構體含量不高于 0.05% 的他莫昔芬或其枸櫞酸鹽。其方法為：將 E 式異構體含量不大于 5% 的他莫昔芬溶于含量為 0.05%~25% 的稀硫酸（用量為他莫昔芬的 5~20 倍（體積 / 重量），加熱溶解，然后冷卻過濾，再用堿中和即得 E 型異構體含量不大于 0.05% 的產(chǎn)品；或將 E 式異構體含量不大于 5% 的他莫昔芬枸櫞酸鹽溶于甲醇中（用量為他莫昔芬枸櫞酸鹽的 4~10 倍（體積 / 重量），加熱溶解，然后冷卻過濾即得含量不大于 0.05% 的產(chǎn)品。
主要參考文獻
[1] 俞亞靜- 《安徽醫(yī)藥》2005年8期
[2]徐峰,胡惟孝.抗雌激素藥三苯氧胺制備方法的進展[J].浙江化工,2005(11):19-21+37.