背景及概述

氟吡汀是一種新型非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，具有不成癮性，其作用機(jī)制是一種選擇性神經(jīng)元鉀通道開放劑，具有止痛，肌肉松弛和神經(jīng)保護(hù)三重功效，具有良好的臨床應(yīng)用前景。 氟吡汀是2，3，6-三氨基吡啶衍生物，需要通過多步合成才能得到最終產(chǎn)物氟吡汀，合成最終產(chǎn)物的產(chǎn)率不高。 因此，為減少生產(chǎn)成本，對(duì)氟吡汀中間體的合成工藝優(yōu)化研究非常具有意義。 2-氨基-6-(4-氟芐胺)-3-硝基吡啶英文名稱：6-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-nitropyridine-2,6-diamine，中文別名：2-胺基-6-(4-氟芐胺)-3-硝基吡啶，CAS號(hào)：33400-49-6，分子式：C12H11FN4O2，分子量：262.24000。

制備

針對(duì)氟吡汀中間體2-氨基-3-硝基-6-（4-氟芐基氨基）吡啶（ANFP）的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化研究，選擇2，6-二氯-3-硝基吡啶為起始原料，在2，6位進(jìn)行選擇性氨化和對(duì)氟芐胺胺化得中間體2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶，獲取適宜的合成工藝路線，以提高中間體2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶的合成產(chǎn)率，程度節(jié)約成本[1]。2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)儀器與試劑：

儀器：ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀（上海顧村電光儀器廠）；X-5型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（北京泰克儀器有限公司）。

試劑：2，6-二氯-3-硝基吡啶、對(duì)氟芐胺（上海乙基化工業(yè)有限公司）；異丙醇、三乙胺（天津市福晨化學(xué)試劑廠）；純氨氣（光明化工研究所）。

實(shí)驗(yàn)操作：

2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶（AFP）的合成優(yōu)化

將0.10 mol 2，6-二氯-3-硝基吡啶加入500 mL三口圓底燒瓶后，再加入350 mL異丙醇，在一定溫度下攪拌通入氨氣，反應(yīng)一定時(shí)間后，將取樣溶液與原料液溶于異丙醇進(jìn)行薄層分析，選用乙酸乙酯：二氯甲烷=2∶1為展開劑展開，展開后晾干，并在紫外燈下觀察原料藥是否反應(yīng)完全。

2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶(ANFP)的合成工藝優(yōu)化

取10 g 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶加入250 mL三口瓶中，再加入一定倍數(shù)的異丙醇，升溫至70 ℃后再加入對(duì)氟芐胺，緩慢滴加1 h滴完，再加入三乙胺升溫至84 ℃開始回流，然后取樣點(diǎn)板檢測(cè)。 反應(yīng)結(jié)束后自然降溫，加水析出固體，抽濾烘干。

結(jié)果與討論

反應(yīng)條件對(duì)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的影響

反應(yīng)溫度對(duì)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的影響 選擇反應(yīng)溫度在18 ℃、22 ℃、26 ℃、30 ℃、34 ℃進(jìn)行反應(yīng)，將產(chǎn)物進(jìn)行薄層分析，結(jié)果顯示，當(dāng)反應(yīng)溫度為26 ℃時(shí)，產(chǎn)物點(diǎn)唯一，反應(yīng)完全；而升至30 ℃、34 ℃時(shí)有副產(chǎn)物點(diǎn)出現(xiàn)，且隨溫度的升高，副產(chǎn)物增多；低溫18 ℃、22 ℃時(shí)原料反應(yīng)不完全，且溫度越低，未反應(yīng)的原料越多。 因此控制反應(yīng)溫度26 ℃對(duì)反應(yīng)有利。

反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的影響 在26 ℃下連續(xù)通入氨氣，反應(yīng)過程中取樣點(diǎn)板檢測(cè)，紫外燈下薄層板結(jié)果顯示，當(dāng)反應(yīng)至6 h、8 h時(shí)，原料點(diǎn)未反應(yīng)完全，反應(yīng)時(shí)間越短，原料未反應(yīng)的越多；反應(yīng)至10 h時(shí)，原料幾乎反應(yīng)完全，產(chǎn)物點(diǎn)唯一；而反應(yīng)至12 h、14 h時(shí)有副產(chǎn)物點(diǎn)出現(xiàn)。 因此控制反應(yīng)時(shí)間在10 h對(duì)反應(yīng)有利。

反應(yīng)條件對(duì)2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶的影響

異丙醇對(duì)2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶的影響 薄層板結(jié)果顯示，用5倍、6倍異丙醇做溶劑時(shí)，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反應(yīng)完全，產(chǎn)率接近；用4倍異丙醇做溶劑時(shí)，反應(yīng)不完全。 用5倍異丙醇作溶劑所得產(chǎn)物產(chǎn)率比文獻(xiàn)高，可能因?yàn)?-氨基-3-硝基-6-氯吡啶在異丙醇中溶解度較大，而文獻(xiàn)用異丙醇倍數(shù)過高且未采用冰浴降溫。 因此，可用5倍異丙醇做溶劑合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶。

對(duì)氟芐胺對(duì)2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶的影響 薄層板結(jié)果顯示，用1.2倍與1.3倍對(duì)氟芐胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反應(yīng)完全；用1.1倍對(duì)氟芐胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反應(yīng)不完全。 因此，可用1.2倍對(duì)氟芐胺合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶。

三乙胺對(duì)2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶的影響 薄層板結(jié)果顯示，用1.1倍與1.2倍三乙胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反應(yīng)完全；用1.0倍三乙胺，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反應(yīng)不完全，可能是因?yàn)樯傻腍Cl不能完全與三乙胺成鹽，而與對(duì)氟芐胺上的-NH2結(jié)合使反應(yīng)不完全。 因此，可用1.1倍三乙胺合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶。

用水作溶劑對(duì) 2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶 的影響 薄層板結(jié)果顯示，用10倍水代替異丙醇作溶劑反應(yīng)4 h后，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶反應(yīng)完全，收率雖然沒有異丙醇作溶劑時(shí)收率高，但水作溶劑生產(chǎn)成本低。 因此，也可用水作溶劑替代異丙醇。

結(jié)論

以2，6-二氯-3-硝基吡啶為起始原料經(jīng)選擇性氨化合成2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶時(shí)，通過控制反應(yīng)時(shí)間在10 h、反應(yīng)溫度在26 ℃時(shí)原料反應(yīng)最完全；用2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶合成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐基氨基)吡啶時(shí)，用10倍水、1.2倍對(duì)氟芐胺、1.1倍三乙胺時(shí)，既能達(dá)到原料反應(yīng)最完全，又能程度的節(jié)約生產(chǎn)成本。

參考文獻(xiàn)

[1] Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 37, # 19 p. 3016 - 3022