背景及概述^[1]

2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶是一種有機(jī)中間體，可由3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯為原料通過(guò)兩步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(VII-1)的合成

將3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(VI-1，20.00g，0.12mol)取于500mL的三頸瓶中，加入150mL醋酸溶解，0℃攪拌下緩慢加入氰酸鉀(22.00g，0.35mol)的水溶液(75mL)。保持0℃反應(yīng)2h，大量白色固體析出，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全。加入100mL水稀釋后抽濾，濾餅用冰水(100mL×2)洗滌后真空干燥。取干燥后的白色固體溶于250mL 6％的NaOH溶液中，130℃回流反應(yīng)4h(溶液逐漸變澄清)，TLC監(jiān)測(cè)(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻至0℃后用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝6，大量白色固體析出，抽濾，真空干燥后得到白色固體17.00g，收率79.70％。m.p.＞250℃。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s，2H，NHCO)，7.68(s，1H，ArH)，2.20(s，3H，CH3).

2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶(VIII-1)的合成

將化合物VII-1(10.00g，0.06mol)取于250mL的三頸瓶中，加入100mL POCl3攪拌溶解，滴入DMF(1mL)，110℃下回流反應(yīng)5h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)監(jiān)測(cè)顯示VII-1反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻至室溫后，緩慢滴入冰水混合物中，大量淡黃色固體析出，抽濾，濾餅用水(100mL×2)洗滌后真空干燥得11.50g固體產(chǎn)物，收率95.40％。m.p.186-188℃。

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(s，1H，ArH)，2.50(s，3H，CH3).

報(bào)道二、

步驟A：7-甲基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮的合成

將三氯代乙?；惽杷狨?2.0g)加至3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.3g)的乙腈(10mL)溶液中，將所得混合液攪拌15分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀出來(lái)的固體，將其懸浮于甲醇(5mL)中，然后加入氨的甲醇溶液(7M，5mL)，將所得混合液于70℃加熱15分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾收集形成的固體，減壓干燥，得到0.8g的7-甲基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。

步驟B：2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶的合成

將7-甲基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(2.8g)和磷酰氯(5mL)的混合物分為2份，然后將2份均在微波反應(yīng)器中于180℃加熱15分鐘。冷卻合并的反應(yīng)混合物，將其在冰-水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，粗品殘留物用己烷研磨，過(guò)濾收集固體，得到2.5g的2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202110168266.7 PARP-1/PI3K雙靶點(diǎn)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法與用途

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201180034712.X 作為IRAK4調(diào)節(jié)劑的吡唑并[1, 5A]嘧啶和噻吩并[3, 2B]嘧啶衍生物【公開(kāi)】/作為IRAK4調(diào)節(jié)劑的吡唑并[1,5A]嘧啶和噻吩并[3,2B]嘧啶衍生物【授權(quán)】