背景及概述^[1]

4-氰基哌啶鹽酸鹽的游離堿4-氰基哌啶(CAS號4395-98-6)是制備具有藥物功效的活性成分(例如，參見US 8,642,634；DE 3031892；J.Med.Chem.46(2003)5512-32；WO 2004/092124；WO 2009/016410；WO 2010/104899)和制備農(nóng)用化學活性成分(WO 2013/098229)的重要中間體。在許多合成中，除了4-氰基哌啶之外，原則上也可以使用其鹽如4-氰基哌啶鹽酸鹽(CAS號240402-22-3)或三氟乙酸鹽(CAS號904312-79-4)，例如，通過加入有機堿或無機堿而使得游離4-氰基哌啶原位釋放。

制備^[1]

報道一、

在20℃下，在5分鐘內(nèi)，將11.9g[75.7mmol]二丁基甲酰胺(99％)加入到10g[75.7mmol]4-哌啶甲酰胺(97％)于50ml乙酸正丙酯的懸浮液中。5分鐘后，在20℃下，開始添加18.91g[158.9mmol]亞硫酰氯。該添加需要45分鐘，其中溫度在20℃下保持恒定。添加結(jié)束后，在20℃下將混合物再攪拌18小時。將懸浮液過濾并將濾渣用乙酸正丙酯洗滌。干燥后，剩余8.55g無色固體。通過定量NMR光譜分析，得到4-氰基哌啶鹽酸鹽含量為95％(重量/重量)。由此計算產(chǎn)率為理論值的73％。

根據(jù)離子色譜法(IC)，氯化物含量為：26.4％(計算值：24.8％)，1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ＝1.91-2.13(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.97-3.00(m,2H),3.12-3.2(m,3H),9.27(s,br,2H)ppm.

報道二、

于1升帶夾套的容器中，在20℃下，在10分鐘內(nèi)，將111.56g[0.702mol]二丁基甲酰胺(99％)加入到92.8g[0.702mol]4-哌啶甲酰胺(97％)于450ml乙酸正丙酯的懸浮液中。5分鐘后，在20℃下，開始添加175.46g[1.475mol]亞硫酰氯。該添加需要60分鐘，其中溫度在20℃下保持恒定。添加結(jié)束后，在20℃下將混合物再攪拌18小時。將懸浮液從反應器中倒出并過濾。將濾餅每次用150ml乙酸正丙酯洗滌三次，然后干燥。得到83.07g無色固體。硅烷基化后相對于參考標準進行GC分析，得到4-氰基哌啶鹽酸鹽含量為98.1％(重量/重量)。由此計算產(chǎn)率為理論值的79.1％。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201680005987.3 制備4-氰基哌啶鹽酸鹽的方法【公開】/制備4-氰基哌啶鹽酸鹽的方法【授權(quán)】