背景及概述^[1]

2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備FLT3和FGFR激酶抑制劑。FLT3屬于III型受體酪氨酸激酶，在造血干細(xì)胞、前體B細(xì)胞等的增殖、分化以及存活 中均有重要作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LTS作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中一種重要的受體酪氨酸激酶，可以導(dǎo)致細(xì)胞大異常增殖，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，特別與急性髓系白血病的發(fā)生、發(fā)展密切 相關(guān)。研究表明，70％以上的AML患者和急性淋巴白血病患者FLTS呈高表達(dá)。成纖維生長(zhǎng)因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFRs)是受體酪氨酸激酶 家族的重要成員，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種亞型。其配體是成纖維 細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FibroblastGrowthFactors,FGFs)。由于基因擴(kuò)增、突變、融合或配體誘導(dǎo)等 原因，F(xiàn)GFR各成員持續(xù)激活，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。靶向FLT3和FGFR抑制劑的研發(fā)已成為藥物研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶可作物其實(shí)原料用于合成一種強(qiáng)的JAK，F(xiàn)GFR，F(xiàn)LT3激酶抑制劑7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(1-哌啶-4-基)-1氫-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-2-氨。

應(yīng)用二、

一種FLT3和FGFR激酶抑制劑的制備方法，包括以下步驟：

S1、初始原料4-硝基吡唑與N-BOC-4羥基吡啶進(jìn)行羥氨縮合反應(yīng)得到中間體1，中間 體1經(jīng)過(guò)鈀碳加氫還原得到中間體2，反應(yīng)式如下：

S2、初始原料2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶經(jīng)過(guò)硼氫化鈉還原得到中間體3，中 間體3經(jīng)活性二氧化錳氧化得到中間體4，中間體4與N-碘代丁二酰亞胺進(jìn)行碘代反應(yīng)得到 中間體5，中間體5與2-甲氧基-4-氟苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體6，中間體6經(jīng)NBS溴代 反應(yīng)得到中間體7，中間體7與醋酸鉀進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到中間體8，反應(yīng)式如下：

S3、步驟S1中所得中間體2與步驟S3所得中間體8進(jìn)行取代反應(yīng)并脫Boc保護(hù)基得到 FLT3和FGFR激酶抑制劑，反應(yīng)式如下：

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202110219576.7 噻吩并嘧啶類(lèi)衍生物及其制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201910423253.2 一種FLT3和FGFR激酶抑制劑的制備方法