諾華藥業(yè)（Novartis ）今天宣布，AFINITOR(依維莫司，everolimus)成為美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）批準(zhǔn)的個(gè)用于治療一種叫做腎血管平滑肌脂肪瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）的罕見(jiàn)但不需要立即手術(shù)的成人腎臟腫瘤患者。依維莫司是mTOR抑制劑，片劑口服，每日一次。三期人體臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)依維莫司治療對(duì)42％的血管平滑肌脂肪瘤患者有作用，而同樣條件下安慰劑組沒(méi)有任何效果。除此之外依維莫司還有效地延長(zhǎng)了血管平滑肌脂肪瘤的擴(kuò)散期。
TSC是一種遺傳性疾病，能在重要器官組織中形成非癌性腫瘤，高達(dá)80％的患者會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重腎損傷，需要手術(shù)治療。超過(guò)90％還會(huì)發(fā)生皮膚發(fā)生病變。依維莫司之前被批準(zhǔn)用于治療個(gè)別腦癌和胰腺癌。
AFINITOR(依維莫司[everolimus])口服片使用說(shuō)明書(shū)2011年5月修訂版
2011年5月5日諾華[Novartis]公司宣布美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)finitor(依維莫司)片為在有不可切除的，局部晚期或轉(zhuǎn)移疾病患者中治療胰腺來(lái)源進(jìn)展性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNET)。
批準(zhǔn)是根據(jù)III期資料來(lái)自RADIANT-3(RAD001在晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)試驗(yàn)顯示治療用Afinitor當(dāng)與晚期胰腺NET安慰劑患者比較時(shí)無(wú)腫瘤生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)一倍(中位數(shù)4.6至11.0個(gè)月)和減低癌癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)65%(風(fēng)險(xiǎn)比=0.35[95%可信區(qū)間(CI)，0.27至0.45]；p<0.001)。Afinitor所有患者子組均見(jiàn)到無(wú)進(jìn)展生存持續(xù)改善。FDA確定Afinitor治療類癌腫瘤[carcinoid tumors ]患者的安全性和有效性尚未建立。
德州休士頓德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心內(nèi)科, 副教授James Yao, MD 說(shuō)；“FDA批準(zhǔn)Afinitor代表對(duì)晚期胰腺NET患者向前邁進(jìn)重要步驟，”“現(xiàn)在患者將有機(jī)會(huì)得到一種顯著延緩腫瘤生長(zhǎng)和減低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的治療。”
接近60%的胰腺NET患者被診斷有晚期疾病。意味著癌癥早已播散至身體其它部分，和被認(rèn)為是侵襲性和難以治療。對(duì)這些患者五年生存率為27%。
諾華腫瘤學(xué)主席Hervé Hoppenot說(shuō)“隨著批準(zhǔn)，美國(guó)醫(yī)生現(xiàn)可提供給其進(jìn)展性胰腺NET患者一種新治療有助于滿足未滿足的需求，”“這是Afinitor在美國(guó)過(guò)去兩年中的第三個(gè)適應(yīng)證，提供證據(jù)抑制mTOR[雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)]在治療多種腫瘤類型中起重要作用。”
Afinitor靶向mTOR，一種蛋白其作用如同腫瘤細(xì)胞分裂, 血管生長(zhǎng)和細(xì)胞代謝的重要調(diào)節(jié)劑[7]。臨床前和臨床資料已確定mTOR在幾種腫瘤類型發(fā)生和進(jìn)展中的作用，包括晚期胰腺NET。
諾華公司曾向歐洲藥品局(EMA)和瑞士治療產(chǎn)品處(Swissmedic)提交依維莫司為治療胃腸道，肺或胰腺來(lái)源晚期NET患者上市申請(qǐng)，而另外管理性提交正在世界范圍衛(wèi)生醫(yī)療當(dāng)局評(píng)審。
制造商：諾華制藥公司
最初美國(guó)批準(zhǔn)：2010
活性成分：0.25mg，0.5mg，0.75mg/片。
適應(yīng)癥
- basiliximab和同時(shí)減少劑量環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。
- 使用高免疫風(fēng)險(xiǎn)的患者是不成立的。
- 預(yù)防腎等器官的使用是不成立的。
- 安全和兒童患者的療效（<18歲）尚未建立。
劑量和用法
•開(kāi)始口服劑量為0.75毫克，每天兩次。調(diào)整維持劑量依維莫司谷濃度達(dá)到3-8 ng / mL的目標(biāo)范圍內(nèi)。
管理盡快移植后。
建議常規(guī)依維莫司和環(huán)孢素A治療藥物濃度監(jiān)測(cè)。
•持續(xù)管理或與食物，同時(shí)作為環(huán)孢素。
•中度肝功能不全：每日劑量減少一半和監(jiān)測(cè)血藥濃度。
劑型和優(yōu)勢(shì)
zortress是0.25毫克，0.5毫克和0.75毫克片劑。
禁忌
•依維莫司，西羅莫司，或藥物產(chǎn)品的組件與已知過(guò)敏的患者。
注意事項(xiàng)：
淋巴瘤和其他惡性腫瘤：所有免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)增加，出現(xiàn)了有關(guān)使用的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。避免長(zhǎng)時(shí)間暴露在紫外線和陽(yáng)光。
嚴(yán)重感染：細(xì)菌，病毒，真菌和原蟲(chóng)的感染，包括機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加：組合
免疫抑制，應(yīng)慎用。
•血管性水腫：伴ACE抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)增加;監(jiān)察的癥狀，及時(shí)治療。
•傷口愈合/液體積聚：延遲傷口愈合的風(fēng)險(xiǎn)增加。監(jiān)測(cè)癥狀，及時(shí)治療，以限度地減少并發(fā)癥。
高脂血癥：血清膽固醇和甘油三酯升高是常見(jiàn)的。監(jiān)測(cè)建議;考慮介入，包括抗脂質(zhì)治療。
蛋白尿：與谷濃度較高的風(fēng)險(xiǎn)增加;監(jiān)測(cè)尿蛋白。
•多瘤病毒感染激活潛伏的病毒感染的風(fēng)險(xiǎn); BK病毒相關(guān)性腎病已被觀察到;考慮減少免疫抑制。
與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑的相互作用：同時(shí)使用依維莫司谷濃度密切監(jiān)察。 （5.11）
非感染性肺炎：臨床癥狀或影像學(xué)改變的監(jiān)視器;致命的案件時(shí)有發(fā)生。管理劑量減少或停止，直到癥狀消失;考慮使用皮質(zhì)類固醇。
•公會(huì)/ TTP / HUS的：與環(huán)孢素合用可能增加風(fēng)險(xiǎn)。血液學(xué)變化或臨床癥狀的監(jiān)測(cè)。
移植后新發(fā)糖尿病：血糖升高，可能會(huì)發(fā)生在劑量相關(guān)的方式。監(jiān)測(cè)血糖。
•男性不育癥：Azospermia或者少精癥，可能會(huì)出現(xiàn)。
•免疫接種活疫苗，應(yīng)避免。
不良反應(yīng)
最常見(jiàn)（發(fā)生率≥20％）的不良事件有：血管神經(jīng)性水腫，便秘，高血壓，惡心，貧血，尿路感染，和高脂血癥。
藥物相互作用
CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑：強(qiáng)中度抑制劑（如環(huán)孢素，酮康唑，紅霉素，維拉帕米）和誘導(dǎo)劑（如利福平）可能會(huì)影響everolimus的濃度。血藥濃度監(jiān)測(cè)的建議;考慮依維莫司的劑量調(diào)整。
在特殊人群中使用
•妊娠：根據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)，可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。
哺乳母親：停止藥物或護(hù)理考慮藥物對(duì)母親的重要性。
西羅莫司衍生物
依維莫司是西羅莫司的衍生物，又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羥乙基)-西羅莫司，屬于干擾細(xì)胞通訊防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的激酶類藥物，是一種口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)抑制劑，以往臨床上主要用來(lái)預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。目前也可用于治療已使用過(guò)兩種抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑：舒尼替尼（Sutent,輝瑞制藥）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制藥）的晚期腎癌患者，而且毒副作用較輕微。
舒尼替尼和索拉非尼是多種激酶抑制劑（作用于多種細(xì)胞靶位），而依維莫司則阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素標(biāo)靶（mTOR）的專一蛋白質(zhì)，干擾癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和代謝。此mTOR途徑在一些人腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)異常。依維莫司與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)FKBP-12結(jié)合，形成抑制絡(luò)合物，從而抑制mTOR激酶活性，同時(shí)降低mTOR的下游效應(yīng)物S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核延伸因子4E結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性。此外依維莫司抑制低氧誘導(dǎo)因子（如HIF-1）的表達(dá)和降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，體內(nèi)外研究均顯示可降低細(xì)胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。
備注：
1，mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，P13K/AKT的下游產(chǎn)物。
2，西羅莫司又稱雷帕霉素。
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