依維莫司是一種口服的雷帕霉素(mTOR)抑制劑是西羅莫司又稱雷帕霉素即rapamycin的衍生物，適用于:舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌。依維莫司片為mTOR的選擇性抑制劑，是腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞生長和增殖的強效抑制劑，并可在體內(nèi)外抑制實體瘤的糖酵解。藥理研究顯示，依維莫司片可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復合體mTORC1，從而抑制mTOR的活性，導致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-結(jié)合蛋白（4E-BP）的活性降低，從而干擾細胞周期、血管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。依維莫司片還可使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達減少。

依維莫司二線治療腎癌數(shù)據(jù)

RECORD4 研究是一項用于評價依維莫司用于晚期腎癌二線治療的療效與安全性的國際多中心Ⅱ期臨床試驗，入組的主要標準為既往接受一線標準治療后進展的晚期腎透明細胞癌或透明細胞為主的腎細胞患者，這些一線治療包含了目前指南所推薦的舒尼替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、培唑帕尼（帕唑帕尼）以及干擾素等，二線接受依維莫司 10 mg Qd 治療。 主要的研究終點為無進展生存，次要研究終點為總生存以及安全性。共入組 134 例患者，中位年齡 58 歲，MSKCC評分好中差分別為：55%：33%：12%。研究結(jié)果顯示，總體客觀有效率為 7.5%，大部分患者的療效為疾病穩(wěn)定（67%），中位無進展生存時間為 7.8 個月，中位總生存未達到。 根據(jù)患者既往一線治療情況，分為舒尼替尼治療組（58 例）、其他 TKI 治療組（62 例）以及干擾素治療組（14 例）進行亞組分析，結(jié)果顯示三組客觀有效率分別為 6.9%、4.8%、21.4% ，中位 PFS 分別為 5.7 個月、7.8 個月、 12.9個月。 依維莫司是基于 RECORD1 研究獲得批準上市用于晚期腎癌的二線治療，但應該來說 RECORD1 研究并非純粹的二線治療，國內(nèi)依維莫司注冊臨床研究 L2101 研究同樣如此，因此 RECORD4 研究解決了這個問題，它是一項純粹的晚期腎癌二線治療的臨床研究。研究顯示的依維莫司治療的中位 PFS 為 7.8 個月，這是目前所有臨床研究中二線靶向治療獲得的 PFS 最長的，超過了 AXIS 研究、INTORSECT 研究、RECORD1 研究。 而在亞組分析方面，一線接受舒尼替尼治療的患者中，二線依維莫司獲得的中位 PFS 為 5.7 個月，優(yōu)于AXIS 研究中阿昔替尼的 4.8 個月、RECORD 研究中依維莫司的 3.7 個月，中位 OS 比較方面，RECORD4研究的中位 OS 未達到（18+個月），同樣優(yōu)于 AXIS 研究中阿昔替尼的de 15.2 個月、RECORD1 研究依維莫司的 14.8 個月。 在干擾素治療人群中，二線依維莫司獲得的中位 PFS 達到 12.9 個月，與阿昔替尼療（12.1 個月）類似，要優(yōu)于其他靶向藥物的數(shù)據(jù)。但是，RECORD4 研究的樣本量偏小，并非為隨機對照研究，尤其是目前 NCCN 指南作為 1 類證據(jù)推薦的二線靶向藥物依維莫司與阿昔替尼來說，尚需要開展頭對頭的隨機對照研究以明確療效優(yōu)劣。但對于依維莫司來說，RECORD4 研究進一步明確了其在晚期腎癌靶向治療的二線治療療效，尤其研究納入了 50 例亞洲患者，其中大部分為中國患者，因而該藥對于目前中國的臨床治療具有一定的指導價值。

依維莫司為何成為"眾矢之的"

2015年11月28日，美國FDA批準PD-1抗體Opdivo(nivolumab)，用于其他治療失敗的晚期腎癌。相比于依維莫司，PD-1抗體能使腫瘤明顯減少的比例從5%提高到了25%，平均總生存期從19.6個月提高到了25.0個月，延長了5.4個月。此外，相比于依維莫司，PD-1抗體的副作用發(fā)生率，從37%下降到了19%。

2016年4月28日，美國FDA批準多靶點小分子抑制劑，一種口服藥卡博替尼，用于其他治療失敗的晚期腎癌。這也是一項國際多中心的、大型III期臨床試驗，納入了658名患者。Cabozantinib對比依維莫司，腫瘤明顯縮小的比例從5%提高到了21%，平均無疾病生存時間從3.9個月提高到了7.4個月，預估的死亡風險降低了42%，平均總生存期從16.5個月提高到了21.4個月，延長了4.9個月。副作用方面，Cabozantinib的副作用發(fā)生率是68%，而依維莫司是58%。Cabozantinib主要的副作用是乏力、惡心、腹瀉和高血壓。

大家從上面兩個新藥可以發(fā)現(xiàn)，都是和依維莫司比;誰讓依維莫司是目前的標準治療方案呢？PD-1抗體打敗了依維莫司，卡博替尼又打敗了依維莫司，被人欺負的不要不要的。于是依維莫司，它找了一個外援——樂伐替尼，強強聯(lián)手，二打一。依維莫司+樂伐替尼產(chǎn)生的14.6個月無疾病進展生存時間，幾乎是卡博替尼的2倍，聯(lián)合用藥組的有效率是37%，高于PD-1抗體的25%。所以，基于二期臨床試驗的結(jié)果，這個聯(lián)合方案就被批準了。副作用方面，最常見的嚴重不良反應：腎衰竭(11%)，脫水(10%)，貧血(6%)，血小板減少(5%)，腹瀉(5%)，嘔吐(5%)和呼吸困難(5%)。

用法用量和注意事項

用法用量:每天一次,每次口服10mg,與食物同服或不同服皆可。中度肝功能損害患者,減量服用飛尼妥,每天一次,每次口服5mg。如需同時服用中度CYP3A4抑制劑或P糖蛋白抑制劑:如紅霉素、氟康唑、維拉帕米，減量服用飛尼妥,每天一次,每次口服2.5mg.如果患者能耐受,劑量可增至每次口服5mg。如需同時服用CYP3A4強誘導劑，如利福平、苯妥英，增量服用飛尼妥,每次增加5mg.使用劑量可達每天一次，每次20mg。

注意事項

1、非-感染性肺炎監(jiān)測臨床癥狀或影象學改變;曾發(fā)生致命性病例。減低飛尼妥劑量或停用飛尼妥直至癥狀緩解,可考慮使用皮質(zhì)甾體激素。

2、感染飛尼妥可增加感染風險,可能致命。監(jiān)測體征和癥狀,及時治療。

3、口腔潰瘍口腔潰爛,口內(nèi)炎和口粘膜炎很常見。處理包括口腔沖洗(無酒精或過氧化物)和局部治療。

4、實驗室檢查的改變可能發(fā)生血清肌酐、血糖、和血脂的升高。還可能發(fā)生血紅蛋白、嗜中性粒細胞和血小板的減低。治療前監(jiān)測腎功能血糖、血脂和血液學計數(shù)并在治療期間定期監(jiān)測這些指標。

5、免疫接種避免接種活疫苗、避免密切接觸曾接種活疫苗者。

6、妊娠中使用當給予妊娠婦女飛尼妥時可能危害胎兒。應告知婦女飛尼妥對胎兒的潛在危害。