【背景及概述】[1][2][3]
哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin， mTOR）是在研究雷帕霉素作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)的。雷帕霉素（Rapamycin）又稱西羅莫司（Sirolimus），1975 年次從南太平洋復(fù)活島的土壤中分離，由鏈霉菌屬微生物產(chǎn)生，為一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，具有抗真菌的作用。不久發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制的特性，被用作免疫抑制劑。19 世紀(jì)80年代，雷帕霉素被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性，盡管其作用機(jī)制許多年后才被弄清楚。19 世紀(jì)90 年代，隨著對(duì)雷帕霉素作用機(jī)制的研究和藥物靶點(diǎn)的確定，mTOR 抑制劑的研究進(jìn)展迅速并取得了很好的結(jié)果。
依維莫司（everolimus，figure1，RAD-001），是由瑞士諾華公司（Novartis）最先研制開(kāi)發(fā)的一種mTOR抑制劑，為雷帕霉素的40-O-（2- 羥乙基）衍生物。2009年3月30日該藥通過(guò)FDA 的快速審批，用于晚期腎癌患者的治療；2010年4月被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植后器官排斥反應(yīng)；2010年10月被批準(zhǔn)用于伴有結(jié)節(jié)性硬化癥（TS）的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）患者；2011 年5 月被批準(zhǔn)用于不能外科切除的進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；2012 年7 月被批準(zhǔn)與依西美坦聯(lián)用，用于治療激素受體陽(yáng)性、HER2 受體陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者；2013年2 月被批準(zhǔn)用于預(yù)防肝移植后的器官排斥反應(yīng)。諾華公司所生產(chǎn)的依維莫司用于移植方面時(shí)，其產(chǎn)品商品名在美國(guó)稱為Zortress，在歐洲和其他國(guó)家稱為Certican；用于腫瘤治療時(shí)，其產(chǎn)品名稱為飛尼妥（Afinitor）。飛尼妥在2013 年6 月通過(guò)CFDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌患者。2013 年6 月諾華公司在北京召開(kāi)新藥上市會(huì)，宣布飛尼妥正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。
【結(jié)構(gòu)】[5]
依維莫司分子式是C53H83NO14，分子量是958.2。結(jié)構(gòu)式是：
【適應(yīng)癥】[4]
1. 晚期腎細(xì)胞癌(RCC)：適用于用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗后晚期腎細(xì)胞癌患者的治療。
2. 室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤：適用于有SEGA伴隨結(jié)節(jié)性腦硬化(TS)需要治療性干預(yù)但不是手術(shù)切除備選患者的治療。
【規(guī)格】[4]
片劑：2.5 mg、5 mg、10 mg，白色至微黃色。
【用法用量】[4]
口服給予，每天相同時(shí)間1次， 應(yīng)與一杯水被整片吞服，不應(yīng)被咀嚼或壓碎。對(duì)不能吞片患者，在飲用前立即將依維莫司片在一杯水中（含約30 mL）輕輕攪拌完全分散。杯子應(yīng)用相同體積水沖洗并完全吞服沖洗水確保給予整體劑量。
1）晚期腎細(xì)胞癌：推薦劑量是10 mg，每天1次。
2）晚期腎細(xì)胞癌：嚴(yán)重或不能耐受不良反應(yīng)可能需要暫時(shí)劑量減低和/或中斷治療。如需劑量減低，建議劑量是5 mg每天。
3）肝受損：對(duì)有中度肝受損(Child-Pugh類(lèi)別B)患者，減低劑量至5 mg每天。未曾在有嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類(lèi)別C)患者中評(píng)價(jià)AFINITOR和在這個(gè)患者群中不應(yīng)使用。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [1]
磷脂酰肌醇-3- 羥激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）和Akt（蛋白激酶B）信號(hào)通路在信號(hào)傳導(dǎo)上起著重要作用，可活化下游的激酶鏈。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）正是哺乳動(dòng)物PI3K 通路的下游效應(yīng)物，是一種絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，屬于PI3K 相關(guān)激酶（PIKKs），它通過(guò)調(diào)節(jié)其他激酶，如40S 核糖體6 激酶（S6K）、細(xì)胞周期依賴蛋白激酶（CDPK）以及真核細(xì)胞翻譯起始因子（4EB）的磷酸化，在蛋白翻譯過(guò)程中起重要的調(diào)節(jié)作用，影響細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)與增殖。依維莫司是一種mTOR 抑制劑，能與細(xì)胞內(nèi)的FK506 結(jié)合蛋白-12（FK506 binding protein-12，F(xiàn)KBP-12）結(jié)合，形成抑制性復(fù)合物mTORC1，從而抑制mTOR 激酶激活，影響mTOR 對(duì)下游效應(yīng)物的調(diào)節(jié)作用。此外，依維莫司還能抑制缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia Inducible Factor，HIF）如HIF-1 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。因此，依維莫司通過(guò)阻斷細(xì)胞中PI3K-Akt-mTOR 傳導(dǎo)通路，實(shí)現(xiàn)了抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)代謝及腫瘤血管生成的三重抗腫瘤作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[4]
1. 吸收：在晚期實(shí)體瘤患者中，從5 mg至70 mg劑量范圍口服給藥后1至2小時(shí)達(dá)到峰依維莫司濃度。單次給藥后，5 mg和10 mg間Cmax是劑量-正比例。劑量20 mg和更高， Cmax增加是小于劑量-正比例，然而AUC跨越5 mg至70 mg劑量范圍顯示劑量-正比例性。每天1次給藥后2周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
2. 分布：依維莫司的血-血漿比例，跨越5至5000 ng/mL范圍是濃度-依賴性為17%至73%。在癌癥患者給予AFINITOR 10 mg/day，血漿約為觀察的血濃度到20%，限制依維莫司的量。在健康受試者和中度肝損傷患者中血漿蛋白結(jié)合均為約74%，
3. 代謝：依維莫司是CYP3A4和PgP的一種底物?？诜o 藥后，依維莫司是人血中的主要組分。在人血中已檢測(cè)到依維莫司的6種主要代謝物，包括三個(gè)單羥基代謝物，2個(gè)水解開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，和1個(gè)依維莫司的磷脂酰膽堿結(jié)合物在毒性研究中所用的動(dòng)物物種中也鑒定這些代謝物，并且顯示活性比本身低約100-倍。在體外，依維莫司競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A4的代謝和是CYP2D6底物右美沙芬混合抑制劑。口服劑量10 mg每天后平均穩(wěn)態(tài)Cmax比在體外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以，依維莫司不可能對(duì)CYP3A4和CYP2D6底物代謝影響。
4. 排泄：在癌癥患者中未曾進(jìn)行專門(mén)排泄研究。接受環(huán)孢霉素患者中給予3 mg單劑量放射性標(biāo)記依維莫司后，從糞中回收80%的放射性，而在尿中排泄5%。尿或糞中未檢測(cè)到母體物質(zhì)。依維莫司平均消除半衰期約30小時(shí)。
【禁忌】[4]
對(duì)活性物質(zhì)，對(duì)其它雷帕霉素衍生物，或?qū)θ魏屋o料超敏性。用依維莫司和其它雷帕霉素衍生物曾觀察到超敏性反應(yīng)比阿姆纖維癥狀包括，單不限于，過(guò)敏，呼吸困難，臉紅，胸痛，或胸血管水腫如氣道或舌腫脹、有或無(wú)呼吸損傷。
【藥物相互作用】[4]
1. CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑：避免使用CYP3A4的強(qiáng)抑制劑如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韋，奈法唑酮，沙奎那韋，泰利霉素，利托那韋，印地那韋，那非那韋，伏立康唑。
2. CYP3A4誘導(dǎo)劑：避免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑如，苯妥英，卡馬西平，利福平，利福布汀，利福噴丁，苯巴比妥。如患者需要一種強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)給藥，考慮AFINITOR劑量從10 mg每天增加至20 mg每天，用5 mg增量。預(yù)計(jì)AFINITOR劑量調(diào)整至無(wú)誘導(dǎo)劑觀察到的AUC范圍。但是，沒(méi)有接受強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑患者中這種劑量調(diào)整的臨床資料。如終止強(qiáng)誘導(dǎo)劑，劑量應(yīng)恢復(fù)至開(kāi)始用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑前所用劑量。
3. 已知葡萄柚汁和其它食物影響細(xì)胞色素P450和PgP活性可能增加依維莫司暴露治療期間也應(yīng)避免。
4. 圣約翰草可能不可預(yù)測(cè)地減低依維莫司暴露而應(yīng)避免。
【合成】[5]
方法1：以二異丙基乙胺為堿，以雷帕霉素和2?(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯為反應(yīng)物，在一定的有機(jī) 溶劑中，按照下反應(yīng)式所示的反應(yīng)制備中間體(Everolimus?med01)；該中間體Everolimus?med01脫去硅醚保護(hù)即得到產(chǎn)品依維莫司：
方法2：一種依維莫司的合成方法，包括以下步驟：
1）以結(jié)構(gòu)式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物為原料，與三氟甲磺酸酐反 應(yīng)，將原料的42位羥基活化，分離得到中間體02(結(jié)構(gòu)式 III)，見(jiàn)反應(yīng)式；
2）中間體02(Everolimus?med02)同結(jié)構(gòu)式V的單保護(hù)的乙二醇反應(yīng)， 分離得到中間體03(Everolimus?med03，結(jié)構(gòu)式IV)，見(jiàn)反應(yīng)式；
3）中間體03(Everolimus?med03)脫保護(hù)，得到產(chǎn)品依維莫司，見(jiàn)反應(yīng)式：
【主要參考資料】
[1] 黃平, 丁惠萍, 任華益. mTOR 抑制劑依維莫司在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用[J]. 腫瘤藥學(xué), 2013, 3(6): 422-425.
[2] 依陳燁, 鄭穎, 徐利鋒. 依維莫司抗腎細(xì)胞癌研究進(jìn)展[J]. 遼寧大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2011 (1): 60-66.
[3] 葉荊, 王蓓, 陳建彬, 等. PI3K/Akt/mTOR 通路抑制劑依維莫司治療晚期乳腺癌的研究進(jìn)展[J]. 腫瘤, 2015, 35(2): 221-224.
[4] AFINITOR(依維莫司[everolimus])口服片使用說(shuō)明書(shū)
[5] 蔡澤貴.一種依維莫司的合成方法. CN201110253059.8，申請(qǐng)日2011-08-30