背景及概述^[1][2]

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及人民生活水平的提高，以肥胖、胰島素抵抗和血脂異常等為特征的代謝綜合征的發(fā)病率也顯著升高，在過(guò)去的10 年中就已經(jīng)達(dá)到了流行病學(xué)范疇。代謝綜合征不僅影響人們的健康，而且也給社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此改善代謝型疾病的需求也就變得十分迫切。膽汁酸是在肝細(xì)胞合成的一種物質(zhì)，是膽汁必不可少的成分，其有助于脂肪和脂溶性維生素的吸收，并且能夠調(diào)節(jié)膽固醇的水平。

然而，最近的研究表明，膽汁酸除促進(jìn)脂溶性食物消化外，還是重要的信號(hào)分子，通過(guò)直接或間接激活核受體法尼醇X 受體(FXR)和膜受體G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5 (TGR5 )在葡萄糖和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮作用。膽汁酸通過(guò)調(diào)節(jié)某些基因影響脂肪、葡萄糖和能量代謝。此外，血漿膽汁酸的水平和總膽汁酸池的調(diào)節(jié)也能影響血糖、體質(zhì)量和胰島素敏感性。

膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)，在脂質(zhì)的消化吸收以及膽固醇的穩(wěn)態(tài)代謝中發(fā)揮重要作用。近來(lái)，研究者加深了對(duì)膽汁酸代謝途徑和關(guān)鍵酶的認(rèn)識(shí)和研究，還重新評(píng)價(jià)了兩條膽汁酸代謝途徑的相對(duì)重要性，同時(shí)對(duì)膽汁酸代謝相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制也進(jìn)行了深入的研究，并指導(dǎo)臨床治療。最近的研究顯示膽汁酸可作為信號(hào)分子在機(jī)體的多種代謝過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

其介導(dǎo)的信號(hào)調(diào)節(jié)通路在生物體的能量代謝、葡萄糖代謝和肝臟的再生中亦發(fā)揮重要作用，對(duì)其通路的深入研究不僅可以深化對(duì)于代謝性疾病致病機(jī)制的了解及尋找新的治療途徑與靶點(diǎn)，而且有利于豐富肝臟生物學(xué)的研究?jī)?nèi)容，并為高膽固醇血癥、膽固醇性膽囊結(jié)石病、高甘油三酯血癥、膽汁淤積肝病等疾病的治療提供了新的方向。

分類^[3]

正常人膽汁中的膽汁酸按結(jié)構(gòu)可分為兩大類：一類為游離型膽汁酸(freebileacid)，包括膽酸(cholicacid，CA)、脫氧膽酸(deoxycholicacid，DCA)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholicacid，CDCA)和少量的石膽酸(lithochalicacid，LCA)；另一類是上述游離膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物，稱結(jié)合型膽汁酸(conjugatedbileacid)，主要包括甘氨膽酸(glycocholicacid)、甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholicacid)，?；悄懰?taurocholicacid)及?；蛆Z脫氧膽酸(taurochenodeoxycholicacid)等。

一般結(jié)合型膽汁酸水溶性較游離型大，解離常數(shù)(PK)值降低，這種結(jié)合使膽汁酸鹽更穩(wěn)定，防止膽汁酸從膽道和小腸吸收，而是從末端回腸重吸收，在酸或Ca2 +存在時(shí)不易沉淀出來(lái)。從來(lái)源上分類可分為初級(jí)膽汁酸、次級(jí)膽汁酸和三級(jí)膽汁酸。

肝細(xì)胞內(nèi)，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級(jí)膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸。初級(jí)膽汁酸在腸道中受細(xì)菌作用，進(jìn)行7α脫羥作用生成的膽汁酸，稱為次級(jí)膽汁酸(secondarybileacids)，包括脫氧膽酸、石膽酸和酮基石膽酸。三級(jí)膽汁酸(tertiarybileacids)則是重吸收次級(jí)膽汁酸在肝臟及腸道的代謝產(chǎn)物，包括磺基石膽酸和熊脫氧膽酸。

代謝^[2]

膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來(lái)，人膽汁中膽汁酸以結(jié)合型為主，膽汁酸分泌進(jìn)入肝細(xì)胞間的毛細(xì)膽管，從遠(yuǎn)端流入近端膽道，過(guò)夜空腹后肝臟所分泌一半的膽汁酸進(jìn)入膽囊，余下的進(jìn)入小腸。進(jìn)入小腸的膽汁酸95%被主動(dòng)或被動(dòng)重吸收進(jìn)入門靜脈血中，肝臟高效的從門靜脈血中將膽汁酸攝取，新合成和從門靜脈血中攝取的膽汁酸再次分泌進(jìn)入膽道。這時(shí)，大多膽汁酸再次儲(chǔ)存進(jìn)入膽囊。

進(jìn)餐后，膽囊逐漸排空，膽汁酸被排入腸腔，同樣經(jīng)歷上述腸道重吸收、肝臟攝取和分泌過(guò)程。這種膽汁酸在腸道和肝臟之間的轉(zhuǎn)運(yùn)被稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)，這些循環(huán)的膽汁酸形成膽汁酸池。膽汁酸在膽囊切除者中同樣有腸肝循環(huán)，推測(cè)膽汁酸池儲(chǔ)存在過(guò)夜空腹的小腸腔內(nèi)。未被重吸收的膽汁酸(主要為石膽酸)隨糞便排出。健康人群中膽汁酸池的大小是相似的，空腹時(shí)血清膽汁酸水平較穩(wěn)定，無(wú)明顯波動(dòng)，由于肝臟對(duì)膽汁酸的高效攝取使得系統(tǒng)循環(huán)中膽汁酸的含量很少，一般不超過(guò)10 mol/L。

進(jìn)餐后，膽囊收縮，膽囊膽汁排入腸腔，膽汁酸腸肝循環(huán)增加，重吸收進(jìn)入門靜脈血中膽汁酸增加，超過(guò)肝臟攝取能力，膽汁酸進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)增加，從而使血清中膽汁酸濃度增加。其中結(jié)合型鵝脫氧膽酸在60 min達(dá)峰，濃度為2.07 mol/L±0.30 mol/L，結(jié)合型膽酸在90 min達(dá)峰，濃度為1.50 mol/L± 0.24 mol/L?？崭箷r(shí)血清初級(jí)結(jié)合膽汁酸水平隨月經(jīng)周期波動(dòng)而波動(dòng)。膽酸和鵝脫氧膽酸在周期初期明顯增加。因此在臨床應(yīng)用中，應(yīng)該注意月經(jīng)周期對(duì)血清膽汁酸尤其是初級(jí)膽汁酸的影響。

生理功能^[2]

膽汁酸有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，具有較強(qiáng)的界面活性，能降低油水之間的界面張力，促進(jìn)脂類乳化，同時(shí)能夠擴(kuò)大脂肪和脂肪酶之間的接觸面積，加速脂類的消化吸收。膽汁酸還具有防止膽道結(jié)石生成的作用，如果膽汁酸及卵磷脂與膽固醇的比值降低，可使膽固醇過(guò)飽和而以結(jié)晶形式析出形成結(jié)石。

膽汁酸是膽汁中主要的滲透活性物質(zhì)，具有利膽作用，能夠增強(qiáng)膽汁分泌、排泄，在膽道和小腸中膽汁酸發(fā)揮抗微生物作用，防止膽道和腸道細(xì)菌過(guò)增長(zhǎng)及腸道菌群移位。膽汁酸能夠增強(qiáng)大腸的正向推動(dòng)能力促進(jìn)排便。另外，膽汁酸還是一種信號(hào)調(diào)節(jié)分子，在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)許多代謝過(guò)程。

生物合成 ^[2]

膽汁酸的原料為膽固醇，經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)，形成膽汁酸。膽汁酸有兩種合成途徑，經(jīng)典途徑是膽汁酸合成的主要途徑，因?yàn)樵撏緩降闹虚g產(chǎn)物為中性膽固醇故也稱中性途徑，經(jīng)典途徑由膽固醇7α羥化酶(CYP7A1 )啟動(dòng)，CYP7A1是此反應(yīng)的限速酶。經(jīng)典途徑首先通過(guò)一系列酶促反應(yīng)將膽固醇從7α基羥化開(kāi)始，然后通過(guò)12α羥化、27α羥化，斷裂側(cè)鏈，分別生成膽酸和鵝脫氧膽酸，然后與?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合變成結(jié)合型初級(jí)膽汁酸，隨膽汁流入膽道在膽囊貯存。

膽汁酸合成的另一個(gè)途徑稱為替代途徑。因產(chǎn)生酸性膽固醇故也稱酸性途徑。該途徑占人體總膽汁酸合成的18%。由甾醇27α羥化酶(CYP27A1)和甾醇12α羥化酶(CYP7B1)啟動(dòng)，最終生成鵝脫氧膽酸。目前酸性途徑意義尚不清楚，有證據(jù)表明其在經(jīng)典途徑障礙時(shí)上調(diào)。膽汁酸合成的經(jīng)典途徑是在膽固醇完成羥化前不經(jīng)酸化。替代途徑是在合成早期就進(jìn)行酸化。

膽汁酸合成的7α和27α羥化酶均為P450 酶系，兩者底物在細(xì)胞內(nèi)定位和組織分布不同。7α羥化酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，27α羥化酶則位于線粒體。膽酸系三羥膽汁酸，其極化性和水溶性較高，利膽作用和表面活性作用強(qiáng)，其毒性比其他二羥或單羥膽汁酸(如CDCA、DCA和LCA)。

應(yīng)用^[1]

1. 膽汁酸和脂質(zhì)代謝

膽汁酸在脂質(zhì)代謝中起重要的調(diào)節(jié)作用。膽汁酸不僅參與膽固醇的調(diào)節(jié)，而且在三酰甘油的代謝中也發(fā)揮著重要作用。有報(bào)道，膽固醇受體輔激活蛋白2 敲除小鼠存在膽鹽輸出泵功能缺陷，其會(huì)導(dǎo)致三酰甘油吸收不良。膽汁酸的合成速率與高脂血癥患者血漿三酰甘油水平的升高相關(guān)。膽汁酸多價(jià)螯合劑可增加膽汁酸和三酰甘油的合成。

CDCA 治療可以降低高脂血癥患者血漿中三酰甘油水平。膽汁酸可通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)節(jié)三酰甘油的代謝，包括膽汁酸介導(dǎo)的FXRα 的活化和TGR5 的調(diào)節(jié)作用。膽汁酸是FXR 的天然配體，其通過(guò)多種機(jī)制參與脂質(zhì)的調(diào)節(jié)，包括對(duì)三酰甘油和脂蛋白的調(diào)節(jié)。有報(bào)道，高脂喂養(yǎng)的FXR 敲除小鼠，三酰甘油的水平明顯高于對(duì)照組，給予FXR 激動(dòng)劑后三酰甘油水平較對(duì)照組顯著降低。

2. 膽汁酸與葡萄糖代謝

膽汁酸通過(guò)不同機(jī)制調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。研究顯示，2型糖尿病患者餐后血漿膽汁酸水平較血糖正常者明顯升高。胰島素能抑制膽汁酸合成的限速酶7α 羥化酶，從而減少膽汁酸的合成；而葡萄糖能刺激7α 羥化酶，從而增加膽汁酸的合成。研究發(fā)現(xiàn)，?；撬峤Y(jié)合的熊脫氧膽酸能夠改善肥胖者胰島素的敏感性，而膽汁酸的螯合劑考來(lái)烯胺能降低2 型糖尿病患者血漿葡萄糖水平、減少尿糖的排泄、降低糖化血紅蛋白水平。

考來(lái)維侖治療12 周的2 型糖尿病患者，其糖化血紅蛋白、血漿果糖胺、餐后血糖水平以及空腹血糖均顯著降低。膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂還能刺激飲食誘導(dǎo)的大鼠胰高血糖素原、胰高血素樣肽1 前體的表達(dá)，從而增加胰島素分泌，降低血糖水平并改善島素的敏感性。用CDCA 治療人的肝瘤細(xì)胞，可使細(xì)胞的磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖6 磷酸酶及果糖1，6-雙磷酸酶的表達(dá)下降。這三種酶是糖異生的關(guān)鍵酶，而且總的膽汁酸水平與餐后2 h 血糖的水平呈負(fù)相關(guān)。

這些都說(shuō)明了膽汁酸在葡萄糖代謝中的作用。膽汁酸在葡萄糖代謝中的作用可能是通過(guò)FXR介導(dǎo)的。小鼠胰腺的β 細(xì)胞存在FXR，而且膽汁酸能夠刺激胰腺分泌胰島素。

3. 膽汁酸與肥胖

膽汁酸與肥胖也存在聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食導(dǎo)致的肥胖大鼠模型體內(nèi)膽汁酸的水平明顯降低，而給予小鼠膽汁酸后能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。臨床研究也指出，雖然肥胖者游離型膽汁酸和結(jié)合膽汁酸的水平略低于表觀正常的對(duì)照者，但是肥胖者甘氨鵝脫氧膽酸和?；蛆Z脫氧膽酸的水平卻高于對(duì)照者，說(shuō)明肥胖會(huì)影響膽汁酸的組成。

還有證據(jù)顯示，TGR5 參與了棕脂肪組織中能量代謝的調(diào)節(jié)，棕脂肪組織中TGR5 信號(hào)通路的活化，能夠增加幾種參與能量消耗的線粒體基因以及誘導(dǎo)2 型脫碘酶基因的表達(dá)，從而增加能量消耗，避免肥胖和胰島素抵抗。減肥手術(shù)能增加膽汁酸到腸道的運(yùn)輸，如Roux-en-Y 胃旁路術(shù)術(shù)后患者肝臟脂質(zhì)水平顯著下降，并且改善了肝島素的敏感性。嚙齒類動(dòng)物在袖狀胃切除術(shù)術(shù)后第14 日其空腹和餐后膽汁酸水平增加。此外，Roux-en-Y 胃旁路術(shù)和垂直袖狀切除術(shù)也能改變膽汁酸種類的分布。

主要參考資料

[1] 膽汁酸與代謝綜合征的研究進(jìn)展

[2] 膽汁酸的代謝、生理作用及其臨床意義

[3] 膽汁酸代謝及相關(guān)進(jìn)展