背景及概述[1][2]
肝膽能（GAILE－DoNAU）是瑞士 PHAFAG AG公司生產(chǎn)的復(fù)方片劑，每片含75.0mgα-萘乙酸（α-NAA）與 37.5mg煙芐酯，主要應(yīng)用于膽管系統(tǒng)的炎癥性疾病以及各種阻斷肝臟膽汁分泌的疾病。肝膽能的重要組分為煙芐酯，具有促進(jìn)膽汁分泌和護(hù)肝等作用。
制備[1]
以 4-甲基苯乙酮 2 為原料，在乙醇中用硼氫化鈉還原成 4-甲基-α-苯乙醇 3；煙酸 4 在吡啶中與三氯氧磷作用制成煙酰氯 5，不加分離，直接與 3 反應(yīng)，酯化合成煙芐酯1。將氯化氫氣體通入1 中，緩慢攪拌，待反應(yīng)完全后過濾，石油醚洗滌 2～3次，減壓蒸除石油醚。加蒸餾水溶解 1，氫氧化納溶液中和，收集下層油狀物，蒸餾水洗滌產(chǎn)品 4～5次，干燥得產(chǎn)品。此工藝采用“一鍋煮”的方法，簡化了操作，縮短了反應(yīng)時(shí)間，收率達(dá)到 90％以上，純度達(dá)到 98％以上。反應(yīng)過程如圖 1 所示：
1、4-甲基-α-苯乙醇3的制備
對甲基苯乙酮 2（134g，1mol）溶于無水乙醇（290mL），冰水浴冷卻，攪拌下分次加入硼氫化鈉（9.7g，0.25mol），反應(yīng)5-6h，酸化，分離，蒸餾，收集217-219℃餾分，得純品130g，收率 95.6 ％。經(jīng)氣相色譜分析，純度大于99％。
2、煙芐酯的制備
煙酸4（123g，1mol）溶于干燥吡啶（237mL，3mol）中，升溫至 40℃，攪拌緩慢滴加 POCl3（51g，0.33mol），滴完后，水溫升至 60℃，反應(yīng) 1h，滴加入 3（136g，1mol），反應(yīng) 2h。 減壓回收吡啶，殘留物倒入蒸餾水中，調(diào)節(jié) pH 值為8，靜置，分層，收集下部淡黃色澄明的粘稠性液體，用蒸餾水洗滌3-4 次，得 1 的粗產(chǎn)品。將氯化氫氣體通入粗產(chǎn)品中，緩慢攪拌。待反應(yīng)完全后，過濾，石油醚洗滌 2～3 次。減壓蒸除石油醚，加蒸餾水溶解產(chǎn)品，氫氧化納溶液中和，收集下層產(chǎn)品。蒸餾水洗滌產(chǎn)品 4～5次，干燥。按文獻(xiàn)取1 的乙醇溶液（0.03→100）2mL 用分光光度法測定吸收光譜 ，在 259nm 波長處顯示吸收， 在243nm 波長處顯示最小吸收，以吸收波長處 吸 收度為A1，最小吸收波長吸收度為A2，A2/A1＝0.669。按文獻(xiàn)檢測煙芐酯純度在 98％以上。
應(yīng)用 [2]
煙芐酯用于制備治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物。顱腦損傷所致精神障礙臨床表現(xiàn)包括急性精神障礙和慢性精神障礙。急性精神障礙主要包括腦震蕩和譫妄，慢性精神障礙主要包括癲癇、腦震蕩綜合征、人格改變、認(rèn)知功能障礙。其中，認(rèn)知功能障礙對患者的后期生活造成嚴(yán)重影響。因此，尋找有效的治療顱腦損傷所致精神障礙引起的認(rèn)知功能障礙的藥物對于顱腦損傷患者的康復(fù)以及預(yù)后具有重要意義。
CN201710164505.5提供一種質(zhì)控穩(wěn)定、安全有效、天然無毒、效果穩(wěn)定、成本低廉和適用于長期服用的治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：該藥物組合物包含下列原料配制而成：煙芐酯、紅沒藥醇、異龍腦。一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：煙芐酯10～100份、紅沒藥醇10～100份、異龍腦7～100份。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，煙芐酯、紅沒藥醇、異龍腦組成的復(fù)方可以有效抑制顱腦損傷所致精神障礙大鼠神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)改變，提高顱腦損傷所致精神障礙大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力，明顯減輕顱腦損傷所致精神障礙癥狀，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。通過大鼠跳臺(tái)試驗(yàn)、大鼠避暗試驗(yàn)證明了本發(fā)明可以有效提高顱腦損傷所致精神 障礙大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶能力，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。
通過光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明可明顯抑制顱腦損傷所致精神障礙大鼠海馬CA1區(qū)三 層錐體細(xì)胞排列紊亂、錐體細(xì)胞腫脹、炎細(xì)胞浸潤、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、部分錐體細(xì)胞胞體變小或呈三角形、頂樹突延長、核固縮和破裂、胞漿嗜伊紅色、基質(zhì)疏松伴微空泡形成、血管周圍有紅細(xì)胞滲出等形態(tài)學(xué)改變。本發(fā)明具有對治療顱腦損傷所致精神障礙效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定，成本低廉，天然無毒，且適于長期服用的優(yōu)點(diǎn)。
主要參考資料
[1]李林芳,張利,劉興勇,王蘭周.煙芐酯的合成及工藝改進(jìn)[J].四川職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,19(03):106-107+125.
[2] CN201710164505.5 治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物及其應(yīng)用