背景及概述^[1-3]

糖原合成酶激酶3(GSK-3和GSK-3)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它能作用于多種底物，參與細胞增殖與存活糖原代謝和自噬等調(diào)控免疫組化研究發(fā)現(xiàn)GSK-3的兩個亞型中，GSK-3主要在雄激素依賴性前列腺癌表達增強，而GSK-3則在雄激素非依賴前列腺癌中表達升高，且GSK-3參與雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控和體內(nèi)前列腺癌的生長動物實驗研究證實氯化鋰等GSK-3特異性抑制劑對前列腺癌異植瘤生長具有顯著抑制作用GSK-3抑制劑有可能作為晚期前列腺癌的輔助治療藥物。

GSK-3是一種普遍存在于各種真核生物細胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶在人類GSK-3由2個不同基因編碼GSK3A(GSK-3，Mr51000)和GSK3B(GSK-3，Mr47000)2個亞型，它們在激酶活性區(qū)域有97%的序列同源性;同時GSK-3的N末端有一個延長的富含甘氨酸的序列另外，在腦組織中發(fā)現(xiàn)有GSK-3的剪切變異體，其激酶活性區(qū)含有13個氨基酸的插入序列盡管GSK-3和GSK-3這2種亞型含有共同的作用底物，但其表達模式及參與的細胞功能并不完全相同。

GSK- 3 的功能調(diào)控^[2]

有多種細胞機制調(diào)控GSK-3蛋白活性，包括:通過蛋白激酶A(PKA)蛋白激酶B(PKB)核糖體S6激酶(p90ＲSK和p70S6K)磷酸化絲氨酸殘基(-S21/-S9)從而抑制其活性;通過促分裂原活化蛋白激酶(p38)作用于其末端(Thr390)使其磷酸化而失活;通過細胞外信號調(diào)控激酶EＲK磷酸化蘇氨酸(-S43)，進一步由p90ＲSK磷酸化S9;通過其自身Src家族成員Fyn PYK2 ZAK1作用于催化區(qū)域的酪氨酸殘基(GSK-3Y279和GSK-3Y216)達到激活GSK-3的作用;底物的預(yù)磷酸化從而借底物的磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)GSK-3。

參與多種亞細胞定位能，與多種不同的蛋白復(fù)合物相互作用GSK-3和GSK-3有些情況下起著同樣的調(diào)控作用，有時其作用又是截然相反的磷酸化的GSK-3S21和GSK-3S9N末端通過占據(jù)底物結(jié)合位點，行使偽底物的作用，因此，GSK-3N端磷酸化可能對非底物型靶標沒有效果另外，已有研究證明GSK-3(和)能作用于不同的亞細胞部位，或與不同蛋白復(fù)合物相結(jié)合，通過與不同信號分子或特殊信號通路的底物相結(jié)合發(fā)揮不同的功能例如，當與APC-Axin-GSK-3復(fù)合物和AMPK-AKT-GSK-3等復(fù)合物相結(jié)合，則N端的磷酸化對于激酶的活性并沒有影響。

圖 1   GSK3 激活途徑

GSK-3在前列腺癌中的表達 ^[2]

早期研究結(jié)果顯示GSK-3大量表達與多種惡性腫瘤的進展成正相關(guān)，如結(jié)腸癌膀胱癌肝癌宮頸癌和甲狀腺癌最近的研究表明，高水平的GSK-3蛋白(磷酸化的酪氨酸-Y279/-Y216)和多種癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)，如肺癌(41%)胃癌(44%)膠質(zhì)母細胞瘤(55%)在大多數(shù)惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)有細胞核GSK-3蛋白堆積，如結(jié)腸癌(39%)胰腺癌(51%)膀胱癌(62%非浸潤性膀胱癌或91%的浸潤性膀胱癌)腎腫瘤(91．89%)相比之下，在乳腺癌中42．7%樣品發(fā)現(xiàn)GSK-3S9失活性磷酸化，并與不良預(yù)后有顯著的相關(guān)性值得一提的是，通常在免疫組化中運用的GSK-3(-Y279/-Y216)抗體也能識別非特異性核抗原因此，對這些研究結(jié)果的分析需謹慎。

GSK-3抑制劑在前列腺癌治療中的應(yīng)用 ^[2]

目前已報道了大量的GSK-3抑制劑，包括天然化合物小分子多肽和小分子合成藥物GSK-3抑制劑可分為ATP競爭性和非競爭性2種通常大多數(shù)ATP結(jié)合位點，也是其他酶的結(jié)合位點，所以ATP競爭性抑制劑的特異性較弱，而非ATP競爭性化合物具有更強的特異性盡管大多數(shù)ATP競爭性抑制劑并沒有應(yīng)用到臨床，但也還在積極的探索中。

如禮來公司LY2090314抑制劑已經(jīng)完成了期臨試驗，吉西他濱的期臨床實驗已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中(NCT01632306)TDZD-8是個非ATP競爭性GSK-3抑制劑，其二代藥物Tideglusib具有不可逆性抑制特性，目前在臨床上應(yīng)用于治療神經(jīng)退行性變疾病動物實驗發(fā)現(xiàn)TDZD-8治療小鼠皮下前列腺癌異植瘤能顯著抑制其生長。

參考文獻

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