背景及概述[1][2][3]
舒尼替尼 ( Sunitinib、SU011248) 是一種多靶點(diǎn)的生物靶向抗腫瘤藥物，能同時(shí)抑制多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，具有抗腫瘤和抗血管生成作用。舒尼替尼在腎細(xì)胞癌 (RCC )和胃腸 間質(zhì)瘤 (GIST ) 的臨床前和臨床研究中均顯示出了確切的抗腫瘤效應(yīng)。2006年 1 月美國(guó)食品和藥品管理局 ( FDA ) 正式批準(zhǔn)了舒尼替尼用于治療上述兩種腫瘤。此外，舒尼替尼在其他實(shí)體瘤的研究中也顯示出了一定的作用。
舒尼替尼是一種口服的多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。通過(guò)抑制 VEGFR、PDG FR、Kit 和 RET等酪氨酸激酶而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終影響惡性腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。在晚期 RCC和 IM治療失敗的 GIST患者中舒尼替尼表現(xiàn)出了確切的抗腫瘤效應(yīng)，美國(guó) FDA已批準(zhǔn)舒尼替尼應(yīng)用于上述 2種腫瘤。此外，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、NSCLC、結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌和乳腺癌的臨床研究中舒尼替尼也顯示出了活性。
目前，舒尼替尼單藥治療的研究在多種的惡性腫瘤中展開，而聯(lián)合其他藥物的臨床研究還處于初始階段，關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用的耐受性及的治療方案仍有待進(jìn)一步探討。隨著臨床研究的深入。
規(guī)格[3]
片劑：12.5 mg/片，25 mg/片，50 mg/片。
用法用量[3]
適用于胃腸間質(zhì)瘤對(duì)伊馬替尼耐藥或者治療后進(jìn)展者，或用于腎細(xì)胞癌的治療。
應(yīng)用[2-3]
適用于胃腸間質(zhì)瘤對(duì)伊馬替尼耐藥或者治療后進(jìn)展者，或用于腎細(xì)胞癌 的治療。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際臨床實(shí)驗(yàn)中，312例使用甲磺酸伊馬替尼后不耐受或者病情惡化的 G IST患者，按照 2∶ 1比例被隨機(jī)分入給藥組和安慰劑對(duì)照組。給藥組口服 50 m g舒尼替尼，1日 1次。一個(gè)療程持續(xù) 4周，停藥2周后繼續(xù)用藥，直到患者病情惡化，或者由于其他原因出組。結(jié)果表明，用藥組患者的腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間 (TTP)為 27. 3周，安慰劑組為 6.4 周 (P <
0. 000 1)。
給藥組的無(wú)進(jìn)展生存中位時(shí)間 (PFS )為 24.1 周，安慰劑組為 6.0 周。在另外一項(xiàng)多中心、開放試驗(yàn) Ⅱ中，55 名患者中，有 9.1%患者的腫瘤得到部分緩解(partial response，PR)。晚期腎細(xì)胞癌適應(yīng)證的批準(zhǔn)主要是基于部分緩解率(partial response rate)和緩解時(shí)間 (duration of response)而定的。兩項(xiàng)多中心、開放、無(wú)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于細(xì)胞因子生物治療無(wú)效的晚期腎細(xì)胞癌患者，使用本品的客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為 25. 5%和 36.5%：緩解時(shí)間分別達(dá)到 27.1。
藥理作用 [2]
舒尼替尼是一種抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物，而一些酪氨酸激酶參與了惡性腫瘤的生成、病理性血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的過(guò)程。生化、細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，舒尼替尼能夠抑制 80多種酪氨酸激酶，和多種生長(zhǎng)因子受體，如血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet- derived grow th factor receptors，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 (vascu lar endothelial grow th factor receptors，VEGFR)、Ⅰ - 型集落刺激因子受體(colony sti m ulating factor receptor type 1，CSF- 1)、細(xì)胞因子受體 (stem cell feztor receptor，K IT)等。
在表達(dá)酪氨酸激酶的腫瘤表達(dá)體系中，舒尼替尼能夠抑制多種酪氨酸激酶的磷酸化過(guò)程。通過(guò)實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型證實(shí)，舒尼替尼有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、退化、轉(zhuǎn)移的作用。對(duì)于酪氨酸激酶調(diào)控失靈腫瘤細(xì)胞， 舒尼替尼能夠抑制其生長(zhǎng)。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)主要來(lái)自于健康志愿者和一些晚期的癌癥患者，其中還 包括 RCC和 GIST患者的臨床研究。在晚期腫瘤患者中，舒尼替尼 50mg /d連續(xù)口服 28天。
第 1天，舒尼替尼及其代謝產(chǎn)物 SU012662的平均血藥濃度 (Cmax) 分別為 27.7n g /m l 和 4.12ng /ml，中位達(dá)峰時(shí)間約 5h。0～24h的平 均血藥 濃度 -時(shí)間曲線下面積(AUC0～24 ) 分別為 420 ng·h/ml 和 63.6ng·h /ml。第 28天平均 C max 分別為 72.2ng /ml 和 33. 7ng /ml，達(dá)峰時(shí)間分別為8.5 h和6.5h，AUC 0～24分別為 1 296 ng·h/ml 和 592 ng·h/ml。
舒尼替尼及 SU012662的血漿蛋白結(jié)合率分別為 95%和90%，舒尼替尼的表觀分布容積大約為2 230L，肌酐清除率34～64L /h，平均消除半衰期 ( t1 /2 ) 為 50h，代謝產(chǎn)物的 t 1 /2為95h。食物不影響舒尼替尼的生物利用率和活性代謝產(chǎn)物暴露率。舒尼替尼在健康志愿者和腫瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)明顯差異。
舒尼替尼主要通過(guò) P450-3A4(CYP3A4 ) 代謝，產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物 SU012662占總暴露率的 23%～27 %。給藥劑量的 61%以原形藥經(jīng)糞便排出，16 %通過(guò)腎清除。舒尼替尼的藥代動(dòng)力學(xué)不受腫瘤類型、年齡、性別或體重影響。
不良反應(yīng)[3]
常見(jiàn)骨髓抑制和淋巴細(xì)胞減少、腹瀉，惡心，嘔吐，消化不良，厭食和腹痛、乏力、口腔炎和味覺(jué)改變、皮膚脫色、高血壓。重度骨髓抑制和靜脈血栓栓塞、脫發(fā)不常見(jiàn)，偶見(jiàn)皮疹和手足綜合征、出血、虛弱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、口腔痛和背痛、咳嗽和呼吸困難、充血性心力衰竭、肝酶和胰酶升高及其他肝功能異常、輕度腎功能異常和電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能低下、水腫。罕見(jiàn)致命性胃腸道并發(fā)癥包括穿孔?？赡軐?dǎo)致腎上腺功能不全。
注意事項(xiàng)[4]
若出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀應(yīng)停藥。射血分?jǐn)?shù)<50% 以及射血分?jǐn)?shù)低于基線20%的患者也應(yīng)停藥或減量。本品可延長(zhǎng)QT 間期，且呈劑量依賴性。應(yīng)慎用于有QT間期延長(zhǎng)病史的患者、服用抗心律失常藥物、有心臟疾病和電解質(zhì)紊亂的患者。若出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓 應(yīng)暫停使用，直至血壓恢復(fù)正常。不良反應(yīng)包括疲乏、皮膚毒性(皮疹、瘙癢、脫屑和手足綜合征)以及消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲缺乏)。育齡期婦女接受治療時(shí)應(yīng)避孕。哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。
藥物相互作用[2]
1. 圣約翰草 (S t.John ’ sW ort )可能降低本品血藥濃度，服藥期間不宜同服。
2. 與 CYP3A4強(qiáng)效抑制劑合用時(shí)可減量至 37.5 m g。與利福平等 CYP3A4 誘導(dǎo)劑合用時(shí)劑量可增至 87.5 mg，但需密切觀察臨床表現(xiàn)。當(dāng)與酮康唑等強(qiáng)的 CYP3A4抑制劑聯(lián)用時(shí)，舒尼替尼的ρm ax和 AUC0- ∞會(huì)提高 50%左右。當(dāng)與利福平等強(qiáng)效 CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)，舒尼替尼的 ρmax降低 23%，AUC0- ∞降低 46%。如果必須聯(lián)合使用，需適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。
3. 舒尼替尼對(duì)于細(xì)胞色素 P450酶系沒(méi)有誘導(dǎo)或者抑制作用。
制備 [5]
以乙酰乙酸叔丁酯為起始原料，通過(guò) Knorr 吡咯合成法得到3，5 -二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯( 3)，然后經(jīng) 5 位脫叔丁氧羰基、Vilsmeier 甲?；?、酯水解反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體 5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸( 6)，采用“ 一鍋煮”方法，化合物 6 與碳酰二咪唑( CDI)反應(yīng)生成?；溥? 7) 后不經(jīng)分離直接與 5 -氟吲哚啉-2-酮和 2- (二乙氨基) 乙二胺反應(yīng)得到舒尼替尼：
主要參考資料
[1] 陳逢生, 石敏, 羅榮城. 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼的研究進(jìn)展[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2008, 13(3): 278-281.
[2] 郭婕, 羅鵑, 朱珠. 抗腫瘤新藥——舒尼替尼[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2007, 42(13): 1037-1038.
[3] 常用新藥精匯手冊(cè)
[4] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?cè)
[5] 董肖椿, 周福生, 聞韌. 抗腫瘤藥物蘋果酸舒尼替尼的合成[D]. , 2008.