背景及概述^[1]

舒尼替尼(Sunitinib、SU011248、Sutent)是一種多靶點的生物靶向抗腫瘤藥物，能同時抑制多條信號傳導(dǎo)通路，具有抗腫瘤和抗血管生成作用。舒尼替尼在腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma，RCC)和胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)的臨床前和臨床研究中均顯示出了確切的抗腫瘤效應(yīng)。2006年1月美國食品和藥品管理局(FDA)正式批準(zhǔn)了舒尼替尼用于治療上述兩種腫瘤。此外，舒尼替尼在其他實體瘤的研究中也顯示出了一定的作用。

作用機制及臨床前研究^[1]

受體酪氨酸激酶(RTKs)在一系列細(xì)胞生長周期(例如細(xì)胞生長、分化和死亡)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起重要的作用。很多類型的腫瘤因為存在RTKs功能紊亂，而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長、增殖及分化。血管內(nèi)皮生長因子受體1、2、3(VEGFR-1，2，3)具有酪氨酸激酶活性，能激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，最終引起腫瘤血管生成。血小板衍生生長因子受體α和β(PDGFR-α，β)在很多腫瘤中均有過度表達(dá)。在腫瘤增殖過程中，PDGFR上調(diào)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞周圍的間質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長和增殖。舒尼替尼可以同時阻斷VEGFR和PDGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到更強的抗血管生成作用。此外，舒尼替尼還可以抑制其他RTKs，如堿性成纖維細(xì)胞因子(bFGF)、胎肝激酶3(Flt3)和干細(xì)胞因子受體(c-Kit)等。研究發(fā)現(xiàn)，同時阻斷VEGFR、PDGFR及其他多種酪氨酸激酶的活性比單獨阻斷一種酪氨酸蛋白激酶的抗腫瘤效果更強。

在臨床前研究中，舒尼替尼在很多細(xì)胞株和動物移植瘤模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤生長和增殖的作用。在對HT-29和Colo205結(jié)腸癌、NCI-H226非小細(xì)胞肺癌、WM-266-4黑色素瘤、786-0腎細(xì)胞癌、A431表皮樣癌移植瘤動物模型的研究中，每日給藥一次能使腫瘤消退，而且不產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。在移植瘤動物模型中，舒尼替尼聯(lián)合多西紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素等化療藥物用于乳腺癌的移植瘤動物模型，或舒尼替尼聯(lián)合順鉑用于小細(xì)胞肺癌，均能觀察到相加或協(xié)同的治療作用，而且受試動物的耐受性良好，死亡率小，體重?zé)o減輕。對這種聯(lián)合用藥作用機制的研究表明，主要是通過抑制存在于腫瘤、間質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)代償性激活的促存活信號通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡而實現(xiàn)的。

藥代動力學(xué)研究^[1]

藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)主要來自于健康志愿者和一些晚期的癌癥患者，其中還包括RCC和GIST患者的臨床研究。在晚期腫瘤患者中，舒尼替尼50mg/d連續(xù)口服28天。第1天，舒尼替尼及其代謝產(chǎn)物SU012662的平均血藥濃度(Cmax)分別為27.7ng/ml和4.12ng/ml，中位達(dá)峰時間約5h。0～24h的平均血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0～24)分別為420ng·h/ml和63.6ng·h/ml。第28天的平均Cmax分別為72.2ng/ml和33.7ng/ml，達(dá)峰時間分別為8.5h和6.5h，AUC0～24分別為1296ng·h/ml和592ng·h/ml。舒尼替尼及SU012662的血漿蛋白結(jié)合率分別為95%和90%，舒尼替尼的表觀分布容積大約為2230L，肌酐清除率34～64L/h，平均消除半衰期(t1/2)為50h，代謝產(chǎn)物的t1/2為95h。食物不影響舒尼替尼的生物利用率和活性代謝產(chǎn)物暴露率。舒尼替尼在健康志愿者和腫瘤患者的藥代動力學(xué)特征無明顯差異。

舒尼替尼主要通過P450-3A4(CYP3A4)代謝，產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物SU012662占總暴露率的23%～27%。給藥劑量的61%以原形藥經(jīng)糞便排出，16%通過腎清除。舒尼替尼的藥代動力學(xué)不受腫瘤類型、年齡、性別或體重影響。至今仍無肝腎功能損害患者及兒童運用舒尼替尼的藥代動力學(xué)參數(shù)。

用法和注意事項^[2]

每日1次，每次50mg口服，用4周停2周。6周為一周期。逐漸調(diào)整劑量至12.5mg/d。同用強效細(xì)胞色素酶P450抑制劑時應(yīng)減量，同用強效細(xì)胞色素酶P450誘導(dǎo)劑時應(yīng)加量。

不良反應(yīng)、禁忌和藥物影響^[2]

常見骨髓抑制和淋巴細(xì)胞減少、腹瀉，惡心，嘔吐，消化不良，厭食和腹痛、乏力、口腔炎和味覺改變、皮膚脫色、高血壓。重度骨髓抑制和靜脈血栓栓塞、脫發(fā)不常見，偶見皮疹和手足綜合征、出血、虛弱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、口腔痛和背痛、咳嗽和呼吸困難、充血性心力衰竭、肝酶和胰酶升高及其他肝功能異常、輕度腎功能異常和電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能低下、水腫。罕見致命性胃腸道并發(fā)癥包括穿孔?？赡軐?dǎo)致腎上腺功能不全。

制劑規(guī)格^[2]

片劑：12.5mg/片，25mg/片，50mg/片。

制備^[3]

1)2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的合成實施例

向往裝有溫度計、磁子的100mL三頸瓶中加入6.0mmol2，4-二甲基-5-甲?；?1H-吡咯-3-羧酸乙酯以及6mL甲醇，溶解后加入含有1.2g氫氧化鈉、濃度為3mol/L的氫氧化鈉水溶液，接著在氮氣的保護下回流反應(yīng)4.5h，反應(yīng)結(jié)束后向得到的反應(yīng)液中傾入20mL冰水中，然后將形成的冰水溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，再向其中加入12mL二氯甲烷，進行次萃取，收集次萃取所得的有機相，并對有機相進行萃取直到有機相無紫外吸收，合并萃取有機相得到的水相，用2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，接著抽濾，濾餅水洗并真空干燥，得0.91g黃色固體2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，產(chǎn)率91％，m.p.>220℃。EIMSm/z(％)：167.1([M]+，100)，138.1(20)，121.1(60)；

2)往裝有溫度計、磁子的250mL三頸瓶中加入32.7mmol2，4-二甲基-5-甲?；?1H-吡咯-3-甲酸以及13.1mL無水DMF，然后利用冰鹽浴冷卻至0℃，接著在攪拌下滴加49.0mmol環(huán)己基碳二酰亞胺的二氯甲烷溶液并控制反應(yīng)溫度在0℃，滴加完畢后加入1.65g4-二甲氨基吡啶和35.9mmolN，N-二乙基乙二胺并于室溫下反應(yīng)，用TLC檢測反應(yīng)過程完全，TLC監(jiān)測所采用的展開劑是體積比為5：1的氯仿和甲醇的混合溶劑，反應(yīng)59h時，TLC監(jiān)測發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全，反應(yīng)完成后，將得到的反應(yīng)液抽濾，向濾液中加水和二氯甲烷進行次萃取(3次)，收集次萃取的有機相并用65.7mL的飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后抽濾，所得濾液濃縮以除去溶劑形成固體，將固體用少量的二氯甲烷溶解，接著用1000mL質(zhì)量濃度為5％的檸檬酸水溶液進行第二次萃取(3次)，用TLC顯示有機相中不含產(chǎn)物，分析原因是N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲?；?1H-吡咯-3-甲酰胺顯弱堿性，與檸檬酸反應(yīng)成鹽而進入水相，因此收集第二次萃取的水相，然后用大量的碳酸氫鈉飽和溶液以及氫氧化鈉飽和溶液對其進行中和，并將酸堿度調(diào)至pH值＝8，接著用大量的二氯甲烷對上述水溶液進行第三次萃取，收集第三次萃取的有機相，將第三次萃取的有機相濃縮得紅棕色油狀液體，最后柱層析，得到黃色固體N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(8.11g)，且柱層析所采用的洗脫劑體系按照洗脫順序依次是：體積比為3：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑、體積比為1：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。產(chǎn)率86.3％.

3)往裝有回流冷凝管、磁子的50mL圓底燒瓶中加入1.89mmolN-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲?；?1H-吡咯-3-甲酰胺、2.08mmol5-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮以及8mL甲苯，使其完全溶解，再加入15滴作為催化劑的哌啶(20滴為1mL)，攪拌均勻，然后加熱回流3h，最后冰浴中冷卻，抽濾，抽濾所得的濾餅用石油醚洗滌、干燥得0.73g橙黃色的固體舒尼替尼，產(chǎn)率97.3％，m.p.222-223℃(文獻(xiàn)：收率90％，m.p.195-197℃)。

主要參考資料

[1] 多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼的研究進展

[2] 常用新藥精匯手冊

[3] CN201410235616.7 一種舒尼替尼的制備方法