背景及概述[1-4]
4-甲基-2-甲硫基嘧啶是一種有機(jī)中間體，可由4-甲基嘧啶-2-硫醇鹽酸化物與碘甲烷反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備用于固化河道底泥中鉻的凹凸棒土基吸附材料和C端Src激酶(CSK)抑制劑。
制備[1][3]
報(bào)道一、
在氬氣氛下，向NaOH(7.46g，186.4mmol)的水(120mL)溶液中 加入4-甲基嘧啶-2-硫醇鹽酸化物(13.78g，84.7mmol)，隨后滴加 入碘甲烷(13.23g，93.2mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)，再用CH2Cl2(2x) 萃取。有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥并濃縮至干。獲得的粗制產(chǎn)物通過(guò)硅膠 色譜法純化，使用增加極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，獲得 10.26g的所需化合物(收率：86％)。
報(bào)道二、
向NaOH(7.46g，186.4mmol)的水(120ml)溶液中加入4-甲基嘧 啶-2-硫醇鹽酸鹽(13.78g，84.7mmol)，隨后在氬氣氛下滴加碘代甲烷 (13.23g，93.2mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2萃取(x2)。將 有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使 用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到10.26g所需化合 物(收率：86％)。
應(yīng)用[2][4]
報(bào)道一、
CN201710955247.2公開(kāi)了用于固化河道底泥中鉻的凹凸棒土基吸附材料。凹凸棒土清洗后經(jīng)2-氟嘧啶-3-硼酸頻那醇酯、苯基丙炔基硫醚、N-甲基-N-苯基硫脲和4-甲基苯磺酸十八醇酯制備的混合液改性后制備成物質(zhì)A；物質(zhì)A經(jīng)NbCl4、AlCl3、Co(NO3)2、Mg(NO3)2制備的混合液改性后制備成物質(zhì)B；物質(zhì)B經(jīng)1-苯?；?3-苯基硫脲、3-甲醛苯并噻吩和4-甲基-2-甲硫基嘧啶制備的混合液改性后制備成物質(zhì)C；物質(zhì)C經(jīng)(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷、甲烷二磺酸亞甲酯和硫代氯甲酸-S-異丙酯胺制備的混合液改性后得到的物質(zhì)即為用于固化河道底泥中鉻的凹凸棒土基吸附材料。
報(bào)道二、
4-甲基-2-甲硫基嘧啶可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的C端Src激酶(CSK)抑制劑。
TCR信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是CSK，它是一種酪氨酸蛋白激酶，也稱為C端Src激酶。CSK具有與Src相關(guān)的結(jié)構(gòu)域架構(gòu)，包括SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域。CSK磷酸化位于Src家族激酶(SFKs)C末端尾部的酪氨酸殘基。CSK是LCK抑制激酶。在淋巴細(xì)胞中，CSK通過(guò)在酪氨酸505處磷酸化LCK來(lái)抑制T細(xì)胞活化。為了抑制LCK，CSK通過(guò)與跨膜蛋白或位于質(zhì)膜附近的銜接蛋白結(jié)合而被募集到質(zhì)膜。CSK通過(guò)各種表面受體(包括TCR)抑制信號(hào)傳導(dǎo)。
在胸腺中正在發(fā)育的T細(xì)胞的選擇過(guò)程中，SRC激酶家族成員LCK在T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，并且對(duì)于初始(naive)T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞中的T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)也很重要。缺乏LCK的小鼠表現(xiàn)出T細(xì)胞發(fā)育的完全喪失。LCK與CD4和CD8的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成性相關(guān)，被認(rèn)為是主要響應(yīng)T細(xì)胞受體ITAM(基于免疫受體酪氨酸的活化基序)的磷酸化的激酶。有證據(jù)表明，輔助受體與結(jié)合T細(xì)胞受體的肽:MHC復(fù)合物的結(jié)合會(huì)增強(qiáng)LCK向參與的T細(xì)胞受體的募集，從而導(dǎo)致T細(xì)胞受體ITAM的更有效的磷酸化。
只有激活的LCK可以磷酸化在相關(guān)T細(xì)胞受體信號(hào)鏈傳導(dǎo)中的ITAM。LCK催化活性的完全激活需要激酶結(jié)構(gòu)域中激活環(huán)上的自磷酸化。通過(guò)C端Src激酶(CSK)對(duì)羧基端酪氨酸進(jìn)行再磷酸化，使LCK恢復(fù)到非激活狀態(tài)。
總之，CSK和LCK在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起重要作用。共聚(co-clustering)TCR和LCK或從膜上分離CSK可以觸發(fā)TCR磷酸化。因此，選擇性的CSK抑制劑將增強(qiáng)TCR磷酸化并改善弱腫瘤抗原的效力，并可以克服檢查點(diǎn)阻斷的抑制活性。
參考文獻(xiàn)
[1] PCT Int. Appl., 2006013095, 09 Feb 2006
[2] CN201710955247.2用于固化河道底泥中鉻的凹凸棒土基吸附材料及其制備方法
[3] PCT Int. Appl., 2004076450, 10 Sep 2004
[4]From PCT Int. Appl., 2020124397, 25 Jun 2020