背景:
ETV1和KIT是胃腸道間質(zhì)瘤家族特異的主轉(zhuǎn)錄因子和信號生存因子。在臨床前模型中,貝美替尼(BINI)抑制ETV1以及伊馬替尼抑制KIT在抑制胃腸道間質(zhì)瘤腫瘤發(fā)生和發(fā)展中具有協(xié)同作用。這項單臂II期研究旨在測試貝美替尼+伊馬替尼作為一線治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者的療效。
方法:
未經(jīng)治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤成人患者接受伊馬替尼(每天400mg)加貝美替尼(每天兩次30mg),為期28天。主要終點(EP)為RECIST1.1標準下的客觀緩解率(ORR)(完全緩解[CR] +部分緩解[PR])該研究旨在檢測僅伊馬替尼的ORR改善20%(不可接受的比率為45%;可接受的比率為65%)。使用精確的二項式檢驗,單側(cè)I型誤差為0.08,II型誤差為0.1,需要44名患者的樣本量。超過24例患者達到PR,可判定有效。次要終點按Choi和EORTC標準得出的RR,可切除性轉(zhuǎn)化率(RCR),無進展生存期(PFS),總生存期(OS)和長期不良事件。對MSK-IMPACT法檢測的表觀腫瘤基因組學(xué)、MSK-ACCESS法檢測的cfDNA、ETV1蛋白水平和轉(zhuǎn)錄組以及信號傳導(dǎo)抑制進行相關(guān)性檢驗。
結(jié)果:
在2020年1月31日數(shù)據(jù)截止時,39例胃腸道間質(zhì)瘤患者中,有38例可進行主要終點評估,其中包括3例KIT/PDGFRA野生型患者。中位年齡為60歲(范圍為29-78),女性占比為29%。38例患者中26例確認達到PR;ORR為68.4%(雙側(cè)95%CI,51%-83%;單側(cè)90%CI,57%-100%)。9例患者中8例治療后達到可切除;,RCR為88.9%(95%CI,52-100%)。目前仍有13例患者在試驗觀察(2~159周)。9例患者因疾病進展而中止試驗(11-159周),1例患者在3個月內(nèi)進展,表現(xiàn)為原發(fā)耐藥。3/4級毒性包括CPK升高(無癥狀,61%),中性粒細胞減少(11%),斑丘疹(8%),貧血(8%)。沒有觀察到意外的毒性。后續(xù)報道將介紹MSK-IMPACT、MSK通路和成對腫瘤活檢的相關(guān)性。
結(jié)論:
該研究達到了其主要終點。 貝美替尼加伊馬替尼在未治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤中非常有效,長期治療相關(guān)毒性可判可控。在胃腸道間質(zhì)瘤的一線治療中,與伊馬替尼直接比較,該聯(lián)合策略值得進一步評價。