背景及概述^[1]

N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺是一種醫(yī)藥中間體，可由四氫-4H-吡喃-4-酮與甲胺通過還原胺化反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備。在環(huán)境溫度下向四氫-4H-吡喃-4-酮(1g，10mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加甲胺(0.62g，20mmol，在THF中的2M溶液)，接著添加乙酸(0.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1h。在0℃下將氰基硼氫化鈉(0.7g，12mmol)添加到反應(yīng)混合物中，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌16h。通過TLC確認(rèn)反應(yīng)完成。將產(chǎn)物分離，得到N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺(1g)，為黃顏色液體。GCMS(ESI)m/z 115[M]+。

報(bào)道二、

向4A°粉狀分子篩和二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(27.8mL，300mmol)在乙醇(300mL)、四氫呋喃(150mL) 中的攪拌懸浮液中滴加甲胺(180mL，360mmol)，并室溫?cái)嚢柽^夜。冷卻反應(yīng)混合物至0-5℃，然后經(jīng)20min 按份加入硼氫化鈉(22.67g，599mmol)，并室溫?cái)嚢?h。用10％NaHCO3溶液(300mL)淬滅反應(yīng)混合物，并減壓濃縮以除去揮發(fā)物。用乙酸乙酯(300mL)稀釋上述反應(yīng)混合物并通過床過濾器過濾。用乙酸乙酯(100mL)洗滌床。分離水層并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮以得到黃色液體形式的粗制866A(25g，211mmol，70.3％產(chǎn)率)并用于下一步而不進(jìn)行進(jìn)一步純化。LC-MS 分析計(jì)算值C6H13NO 115.10，實(shí)測(cè)值(M+H)116.10Tr＝0.36min(方法U)。

應(yīng)用^[2]

N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺可用于制備化合物9-((1S,4S)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-甲基-N2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺，該化合物用于治療或預(yù)防錐蟲病、錐體蟲病或利什曼病。

制備方法如下：

(1S,4S)-4-((2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺。在氮?dú)夥障孪?1S,4S)-4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺(5g，7mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中添加N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺(1g，8mmol)和碳酸鈉(2g，20mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)16h。通過UPLC確認(rèn)反應(yīng)完成。經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)純化方法分離產(chǎn)物，得到(1S,4S)-4-((2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺(0.5g，22％)，為黃色固體。MS(ESI)m/z 379[M+1]+。

(1S,4S)-4-((5-氨基-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺。在惰性氣氛和環(huán)境溫度下向(1S,4S)-4-((2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺(0.4g，1mmol)在乙醇(10mL)中的攪拌溶液中添加碳載鈀(0.04g，W/W)。在大氣氫壓力和環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物。通過UPLC確認(rèn)反應(yīng)完成。經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)方法分離產(chǎn)物，得到(1S,4S)-4-((5-氨基-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺(0.35g，94％)，為褐色固體。MS(ESI)m/z 349[M+1]+。

(1S,4S)-4-(8-((3-氯苯基)氨基)-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)環(huán)己烷-1-甲酰胺。在環(huán)境溫度下向(1S,4S)-4-((5-氨基-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺(0.35g，1mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加1-氯-3-異硫氰酸根合苯(0.2g，1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(0.4g，2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到60℃保持4h。通過UPLC確認(rèn)反應(yīng)完成。經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)方法將產(chǎn)物分離并純化，得到(1S,4S)-4-(8-((3-氯苯基)氨基)-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)環(huán)己烷-1-甲酰胺(0.23g，47％)，為淡黃色固體。MS(ESI)m/z 484,485[M,M+1]+。

9-((1S,4S)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-甲基-N2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺。在0℃下向(1S,4S)-4-(8-((3-氯苯基)氨基)-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)環(huán)己烷-1-甲酰胺(0.23g，0.5mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加在THF中的氫化鋁鋰(1.6M；4mL)。將反應(yīng)混合物加熱到45℃保持1h。通過UPLC確認(rèn)反應(yīng)完成。經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)方法純化產(chǎn)物，得到9-((1S,4S)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)-N8-(3-氯苯基)-N2-甲基-N2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.05g，22％)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201780045066.4 動(dòng)物及人抗錐蟲和抗利什曼原蟲劑

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201680032102.9 用于治療癌癥的吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑