概述^{【1】【2】}

布舍瑞林(Buserelin)由西德赫斯特公司(Hoechst AG，現(xiàn)已并入賽諾菲)開發(fā)，1984 年在西德首次上市。布舍瑞林是根據(jù)促性腺激素釋放激素(GnＲH)改造的多肽類藥物。布舍瑞林可促使黃體生成素(Luteinizing Hormone，LH)、促卵泡激素(Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)和性激素的分泌增加，其促進(jìn) LH 和 FSH 釋放的作用效力分別為天然促性腺激素釋放激素的 19 倍和 26 倍，長期使用引起垂體機(jī)能下調(diào)，導(dǎo)致 LH 和 FSH 的分泌減少。臨床主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等疾病的治療。臨床使用劑型為注射劑和鼻腔噴霧劑。

布舍瑞林是類似物，具有與相似的生理功能。文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)外源性及其類似物以生理脈沖頻率每—次小劑量持續(xù)給藥時(shí)，能對(duì)垂體性腺系統(tǒng)的功能起促進(jìn)作用；當(dāng)它們以非生理脈沖頻率長期大劑量給藥時(shí)可抑制垂體分泌黃體生成素和卵泡刺瀲素。能促使男性華丸間質(zhì)合成和分泌雄激素，和的雙重作用則可促進(jìn)女性卵巢合成和分泌雌激素。

因此臨床連續(xù)使用時(shí)，布舍瑞林對(duì)垂體具有雙相作用，開始時(shí)能促進(jìn)垂體前葉分泌和，使血架中、和性激素升高，久之則可導(dǎo)致垂體中受體減少，阻止垂體的分泌，從而阻斷華丸酮的合成與分泌，達(dá)到與睪丸切除相當(dāng)?shù)男Ч?。?duì)女性則阻斷雎激素的合成與分泌而達(dá)到相當(dāng)卵巢切除的效果，故而布舍瑞林可用于治療激素依賴性疾病，如乳腺癌、前列腺癌、子宮肌瘤，也適用于子宮內(nèi)膜異位癥及青春期性早熟等癥狀。

合成背景^【2】

20世紀(jì)80年代以來，在人工合成類似物方面研究較多的美國、日本、英國、德國等推出了高效產(chǎn)品被批準(zhǔn)進(jìn)入國際市場。據(jù)報(bào)道由德國公司開發(fā)的醋酸布舍瑞林（1984年首次上市，1985年在意大利，1986年在英、法分別上市。由于布舍瑞林口服利用度較低，釆用鼻點(diǎn)膜給藥可以避免胃腸道對(duì)藥物的破壞，因此布舍瑞林除做口服劑給藥外，還做成了噴霧劑。但聞后人們又發(fā)現(xiàn)鼻腔截膜上表皮作為滲透屏障限制了藥物吸收，為進(jìn)一步提高布舍瑞林的藥物利用率，1989年布舍瑞林以聚乳酸經(jīng)基乙酸嵌段共聚物為載體做成的微球緩釋劑己用于治療前列腺癌。

1995年，等將布舍瑞林制成環(huán)糊精包合物可以改善生物利用度。研究表明包合物是通過鼻粘膜的滲透性而改善生物利用度的主要原因。另外可能是因?yàn)榄h(huán)糊精衍生物能將布舍瑞林的芳香氣基包合于其分子中，保護(hù)藥物免受鼻腔內(nèi)蛋白質(zhì)水解酶的破壞。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道年布舍瑞林緩釋劑也己生產(chǎn)。

藥理與作用機(jī)理^【3】

本晶單劑量給藥時(shí)，可刺激垂體促性腺激素釋放．若連續(xù)多劑量用藥．會(huì)導(dǎo)致與劑量相關(guān)的促性腺激素缺乏。健康婦女自愿者在黃體中期以后，單劑量鼻內(nèi)給藥6—12天，分別在4和6A觀察到血漿LH和FSH高峰，于24h回復(fù)到起始水平。如在黃體早期時(shí)給藥，能誘導(dǎo)一個(gè)不足的黃體期。在黃體中期給藥，可導(dǎo)致月經(jīng)提前。實(shí)驗(yàn)證明本品對(duì)生長激素、甲狀腺刺激激素、催乳素等無作用，對(duì)孕婦無墮胎作用。對(duì)人乳腺癌細(xì)胞有明顯的抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，本晶能抑制前列腺癌細(xì)胞增殖。腫瘤重量減輕。本品無致畸和致癌作用。

藥動(dòng)學(xué)^【3】

置本品對(duì)受試者鼻內(nèi)單劑量給藥150、300和400,ug和皮下注射5,ug時(shí)，給藥約1A產(chǎn)生最高血藥濃度?分別為66、117、11l和12ng／L。子宮內(nèi)膜異位的婦女靜脈注射500／4g．血漿分析以原形為主，其代謝物無活性。

作用及特點(diǎn)、用途^【4】

GnRH類似物。使用初期可促使I。H、FSH和性激素分泌增加，經(jīng)1～2周開始產(chǎn)生相反作用，性激素分泌可降低到去勢水平。臨床主要用于前列腺癌、乳腺癌等。開始時(shí)皮下注射(男性配合使用氟他胺)，維持治療則采用鼻腔噴人。

毒副作用和不良反應(yīng)

可有面部發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、皮疹、無力、骨痛、性欲減低、排尿困難等。

注意事項(xiàng)  

過敏者應(yīng)停藥。孕婦、哺乳期婦女、對(duì)苯甲醇過敏者忌用。  

合成路線^【5】

采用固相與液相相結(jié)合的多肽合成法，采用對(duì)酸不穩(wěn)定的２－氯三苯基氯樹脂（２－ＣＴＣ樹脂），利用 Ｎ，Ｎ－二異丙基碳二亞胺（ＤＩＣ）與１－羥基苯并三氮唑（ＨＯＢＴ）為縮合劑，逐步縮合得到布舍瑞林中間體肽樹脂，用低濃度的酸裂解得到全保護(hù)的布舍瑞林中間體，然后再液相中接乙胺實(shí)現(xiàn) Ｎ － 端修飾、再經(jīng)催化氫化脫除精氨酸側(cè)鏈的硝基和酪氨酸側(cè)鏈的芐基，選擇合適濃度的酸脫除三苯甲基保護(hù)基而保留Ｄ－絲氨酸的叔丁基后獲得粗肽，最后經(jīng)半制備純化，凍干獲得高純度的布舍瑞林。合成工藝流程見圖２ 。

參考文獻(xiàn)

[1]琚瀅鎣,徐宏偉,葉小惠,成美玲,孔毅.布舍瑞林的研究概述[J].海峽藥學(xué),2014,26(04):12-14.

[2]佟太鋒. 布舍瑞林的液相全合成研究[D].北京化工大學(xué),2006.

[3]于麗璇等主編,精選新藥手冊,陜西科學(xué)技術(shù)出版社,1995年01月第1版,第196頁

[4]李立安  李芳芝主編,婦科藥物速查手冊,河北科學(xué)技術(shù)出版社,2004年06月第1版,第7頁

[5]代濤,尹志峰,趙紅玲,高楊,李云紅,李松濤,王良友.布舍瑞林的合成[J].中國新藥雜志,2014,23(15):1806-1810.