背景及概述^[1][2][3]

防治靜脈血栓性疾病、預(yù)防卒中和體循環(huán)血栓的臨床研究已逾50年?？鼓螒?yīng)用于臨床各種狀態(tài)，包括避免房顫患者缺血性卒中、減少急性冠脈綜合征患者血栓事件發(fā)生、預(yù)防深靜脈栓塞以及肺栓塞患者早期和后期再復(fù)發(fā)和栓塞擴展等。在五十余年臨床實踐中主要應(yīng)用的抗凝藥物包括肝素（heparin，UFH）、低分子肝素（lowmolecular weight heparin，LMWH）、活化凝血因子X（ Xa）間接抑制劑磺達(dá)肝癸鈉（ fondaparinuxsodium）以及維生素K 拮抗劑（VKAs）華法林（warfarin）等。

30 年中人們不懈努力地進行系統(tǒng)研究，首先對出凝血級聯(lián)過程進行研究并尋找新的作用靶點。雖早已知道凝血因子X 在止血過程中起到關(guān)鍵作用，且凝血因子Xa 在血液凝固過程中起到了中心作用，催化凝血酶原產(chǎn)生凝血酶，但Xa 與止血過程量效關(guān)系尚不明確。1987 年首次從Mexican leech Haementeriaofficinalis 唾液腺中分離出個凝血因子Xa 抑制劑antistasin，該物質(zhì)為119 個氨基酸組成的多肽，對Xa 抑制常數(shù)為0.3 ~ 0.6 nm，由此開始了凝血因子Xa 抑制劑新紀(jì)元。并開始致力于尋找高選擇性小分子，如直接凝血因子Xa 抑制劑DX9065a[7] 及YH- 60528 等。但由于以上化合物生物利用度低，人們繼續(xù)尋找與開發(fā)新的小分子Xa 直接抑制劑，于1990 年中期，幾個沙班結(jié)構(gòu)相繼問世，包括利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）等。

阿哌沙班( apixaban，商品名：Eliquis) ，化學(xué)名為1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺，是由Bristol-Myers Squibb 公司研發(fā)的一種具有良好生物利用度、高效的、選擇性的、可口服的凝血因子Xa 抑制劑，用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療。由于其藥物安全性好、藥物相互作用的可能性小及其多種消除方式，有望用于患有肝病或腎臟功能損傷的特殊人群，因而有很大的市場前景。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[4]

片劑，0.25mg

用法用量^[4]

本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進餐影響。首次服藥時間應(yīng)在手術(shù)后12～24小時之間。在這個時間窗里決定服藥具體時間時，醫(yī)生需同時考慮早期抗凝預(yù)防VTE的潛在益處和手術(shù)后出血的風(fēng)險。

對于接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為32到38天。

對于接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為10到14天。

應(yīng)用^[2]

阿哌沙班現(xiàn)已經(jīng)被歐美等國家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)應(yīng)用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)以預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE） 及房顫患者腦卒中預(yù)防，中國已批準(zhǔn)用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后VTE 預(yù)防。批準(zhǔn)主要基于多個Ⅲ期臨床研究ADAVNCE2 和3 研究等證實在髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中阿哌沙班（2.5 mg，每日兩次，術(shù)后12 ~24 h 開始給藥） 預(yù)防靜脈血栓的療效優(yōu)于低分子肝素—依諾肝素，且不增加大出血事件，因此2012 年第9 版《基于循證醫(yī)學(xué)的抗栓治療和血栓預(yù)防臨床實踐指南》（ACCP- 9） 優(yōu)先推薦新型口服抗凝藥物阿哌沙班用于或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后VTE 預(yù)防，在阿哌沙班不可獲得時，可選擇利伐沙班。

在非瓣膜房顫患者中，相對于華法林，阿哌沙班可同時顯著降低三個重要終點—卒中或體循環(huán)栓塞、大出血及全因死亡的發(fā)生風(fēng)險。在預(yù)防卒中或體循環(huán)栓塞效果上，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林，且安全性與阿司匹林相當(dāng)，獲得了多國指南的推薦?，F(xiàn)正在進一步研究應(yīng)用于血栓治療作用，應(yīng)用前景廣闊，正成為新一代抗凝治療主要藥物。

藥理作用 ^[2]

阿哌沙班是一種口服的FXa 強效、可逆、直接且高度選擇性的活性部位抑制劑。該藥物的抗栓活性無需要抗凝血酶Ⅲ的作用。根據(jù)X 射線構(gòu)顯示，阿哌沙班與Xa 因子活性位點之間以高度互補的方式結(jié)合。阿哌沙班可以抑制游離以及與血凝塊結(jié)合的FXa，并由此抑制凝血酶活性。阿沙班不會直接影響血小板聚集，但是可以間接抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過抑制FXa，阿哌沙班可以抑制凝血酶的產(chǎn)生、預(yù)防血栓形成。

藥代動力學(xué)^[2]

吸收：在高至10 mg 的劑量下，阿哌沙班的絕對生物利用度大約為50%。阿哌沙班可以被快速吸收，其濃度( Cmax) 出現(xiàn)在服用片劑3 ～ 4 h 后。與餐同服不會影響10 mg阿哌沙班的AUC 或Cmax，因此阿哌沙班的服用時間不受進餐影響。

分布：在人體中的血漿蛋白結(jié)合大約為87%。分布容積( Vss) 大約為21 L。

代謝和清除：阿哌沙班有多種代謝途徑。阿哌沙班的腎臟排泄占總清除率約27%。此外，在臨床和非臨床研究中分別觀察到了膽道以及直接的腸道排泄。阿哌沙班的總體清除率大約為3. 3 L/h，其半衰期大約為12 h。在3-氧代基上的O去甲基作用和羥基化作用是主要的生物轉(zhuǎn)化位點。阿哌沙班主要通過CYP3A4 /5 進行代謝，其次還通過CYP1A2，2C8，2C9，2C19 和2J2 進行代謝。原形的阿哌沙班是人血漿中主要的藥物相關(guān)成分，循環(huán)中沒有活性代謝產(chǎn)物存在。

腎功能損害人群：腎功能損害不會影響阿哌沙班的峰值濃度。隨著通過肌酐清除率測定的腎功能的降低，阿哌沙班的暴露隨之增加。在輕度(肌酐清除率51～80 ml /min) 、中度(肌酐清除率30～50 ml /min) 和重度(肌酐清除率15～29 ml /min) 腎功能損害的患者中，阿哌沙班血漿濃度( AUC) 與肌酐清除率正常者相比分別增加了16%、29% 和44%。腎功能損害不會顯著影響阿哌沙班血漿濃度與抗FXa 活性之間的關(guān)系。

輕度、中度腎功能損害患者中無需要進行劑量調(diào)整。在終末期腎病( ESＲD) 受試者中，在血液透析后即刻單次給予阿哌沙班5 mg 時，阿哌沙班的AUC 較腎功能正常的受試者增加了36%。在單次給予阿哌沙班5 mg 后2 h 進行的血液透析可以使這些ESＲD 受試者的阿哌沙班AUC 降14%，相當(dāng)于18 ml /min 的透析清除率。

肝功能損害人群：尚未在重度肝功能損害或活性肝膽管疾病患者中對阿哌沙班進行過研究。不建議重度肝功能損害患者使用阿哌沙班。

不良反應(yīng)^[4]

禁忌^[4]

對艾樂通過敏者及凝血功能異常者禁用。

注意事項^[4]

1. 出血風(fēng)險：與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測出血征象。阿哌沙班應(yīng)慎用于伴有以下出血風(fēng)險的患者：先天性或獲得性出血疾??；活動性胃腸道潰瘍疾病；細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停用阿哌沙班。

2. 腎損害：輕度或中度腎損害患者無需調(diào)整劑量。在重度腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)患者中的有限臨床數(shù)據(jù)表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由于可能增加出血風(fēng)險，阿哌沙班單獨或聯(lián)合乙酰水楊酸用于這些患者時應(yīng)謹(jǐn)慎。由于尚無肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班。

3. 老年患者：阿哌沙班與乙酰水楊酸聯(lián)合用于老年患者的臨床經(jīng)驗有限。因可能增加出血風(fēng)險，老年患者聯(lián)合服用這兩種藥應(yīng)謹(jǐn)慎。

4. 肝損害：阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者。不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班。對于輕度及中度肝損害的患者(Child Pugh A或B級)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎服用阿哌沙班。由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或總膽紅素升高≥1.5*ULN的患者未入選臨床試驗，因此，阿哌沙班用于這些人群時應(yīng)謹(jǐn)慎。術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測ALT。

藥物相互作用^[2]

1. 阿哌沙班對CYP450 影響

阿哌沙班對CYP450關(guān)鍵酶IC50 >45μmol·L-1，對CYP2C19IC50 > 20 μmol·L-1，而且在體外阿哌沙班濃度≥20 μmol·L-1 時對CYP1A2、2B6、3A4/5 無或僅有輕度作用。由于現(xiàn)臨床應(yīng)用劑量體內(nèi)血藥濃度遠(yuǎn)低于上述濃度，故經(jīng)上述CYP450 關(guān)鍵酶代謝的底物（藥物） 與阿哌沙班同服時，無顯著相互作用。因大部分非甾體類抗炎藥（NSAIDs） 藥物經(jīng)P4502C9代謝，預(yù)期與阿哌沙班的代謝中相互作用可能性較小，大多無需調(diào)整劑量。

2. 阿哌沙班與轉(zhuǎn)運蛋白

阿哌沙班是兩個轉(zhuǎn)運蛋白—P-糖蛋白及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP） 的底物。現(xiàn)知阿哌沙班對P-糖蛋白介導(dǎo)的底物轉(zhuǎn)運無抑制，故其與此類底物例如地高辛合用時，對地高辛無影響；此外，阿哌沙班與對P-糖蛋白及CYP3A4 有強誘導(dǎo)作用藥物如利福平、苯妥英、卡馬西平等合用，則阿哌沙班暴露呈輕度減少，合用時無需調(diào)整劑量，但應(yīng)謹(jǐn)慎。但是若與此兩種酶有強抑制劑作用的藥物（如吡咯類抗真菌藥）時，阿哌沙班暴露增高，例如與酮康唑合用cmax與AUC 分別增高1.6 倍和2 倍，故應(yīng)避免合用。

制備^[3]

路線1：以δ-戊內(nèi)酰胺為原料，依次經(jīng)α 位二:氯代、縮合-消除［3 + 2］環(huán)合-消除、Ullmann 偶聯(lián)反應(yīng)得阿哌沙班酸2；阿哌沙班酸2 與氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成混酐，再經(jīng)氨水氨解得目標(biāo)化合物1。

路線2：以硝基化合物6 為原料，依次經(jīng)鐵粉還原-酰胺化、環(huán)合-水解反應(yīng)得阿哌沙班酸2；2 與廉價綠色試劑CDI 反應(yīng)所得活性酰胺經(jīng)氨水氨解得目標(biāo)化合物阿哌沙班。結(jié)果：所得阿哌沙班經(jīng)HPLC 檢測純度為99.88%以上，總收率為67.2%。結(jié)論：此方法克服了文獻(xiàn)報道的方法中原料價格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)過程不易監(jiān)測，產(chǎn)品收率低等缺點。具有原料易得、生成成本低，反應(yīng)條件溫和、操作簡便，工藝穩(wěn)定性高，阿哌沙班純度和收率高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] 黃仲義. 口服凝血因子 Xa 直接抑制劑阿哌沙班的臨床藥理學(xué)[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2013, 32(7): 530-533.

[2] 張先龍. 新型口服抗凝藥物阿哌沙班[J]. 中華關(guān)節(jié)外科雜志 (電子版), 2014, 8(4): 96-98.

[3] 王輝, 褚倩倩, 哈婧, 等. 阿哌沙班的合成新工藝[J]. 中國新藥雜志, 2015, 24(11): 1290-1294.

[4] 阿哌沙班片說明書