背景及概述[1][2]
甲癬(onychomycosis)是一種發(fā)生在人指(趾)甲上的由真菌感染引起的傳染性疾病，致病菌先侵入遠(yuǎn)端甲下甲床，甲床下角質(zhì)增生、增厚，甲板可變?yōu)榘咨?、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光澤，甲板缺失、松脆。該病目前治療不足，很大程度上是由于現(xiàn)有治療藥物的局限性。之前，非處方或處方外用藥提供的療效十分有限，在用藥的同時(shí)往往需要頻繁清創(chuàng)，或刮、切割或去除指甲。
處方口服藥則由于藥物相互作用和嚴(yán)重的安全性問題而應(yīng)用十分有限。三唑類抗真菌藥具有療效顯著、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前抗真菌藥物研發(fā)的主流。迄今已有6個(gè)三唑類抗真菌藥上市用于臨床治療，在真菌感染的治療中起著重要作用。上市較早的為1988年上市的伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)。自伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)上市后，在很長一段時(shí)間內(nèi)沒有新的三唑類抗真菌藥上市。
但隨著傳統(tǒng)的三唑類抗真菌藥的大量使用，耐藥菌株頻發(fā)嚴(yán)重，導(dǎo)致真菌感染死亡率日趨增加，給人類健康帶來了嚴(yán)重威脅。因此，迫切需要開發(fā)新的高效抗真菌藥物。2002年伏立康唑(Voriconazole)上市、2004年福司氟康唑(Fosfluconazole)上市、2005年泊沙康唑(Posaconazole)上市，為真菌感染疾病臨床用藥提供了更多的選擇。
艾氟康唑(Efinaconazole)(商品名：Jublia)屬于外用型三唑類抗真菌藥物，采用涂敷的給藥方式，無導(dǎo)致系統(tǒng)性不良反應(yīng)或急性肝損傷的顧慮。艾氟康唑由加拿大DOW 制藥公司開發(fā)，用于局部治療紅色毛癬菌和須廨毛廨菌所致的腳趾甲癬，F(xiàn)DA已經(jīng)于2014年06月06日批準(zhǔn)艾氟康唑10％的外用溶液上市，用于甲癬的治療。艾氟康唑采用涂敷給藥方式，大大降低了副作用風(fēng)險(xiǎn)，上市以來就得到廣泛應(yīng)用。
適應(yīng)癥[3]
用于腳趾甲灰指甲（onychomycosis）的治療。
規(guī)格[3]
10%外用溶液。
藥理作用[3]
艾氟康唑是首個(gè)外用三唑類抗真菌藥，開發(fā)用于局部遠(yuǎn)端側(cè)位甲下甲真菌（DLSO）的治療，這是一種最為常見的甲真菌病，致病菌先侵入遠(yuǎn)端甲下甲床，甲床下角質(zhì)增生、增厚，甲板可變?yōu)榘咨⒆厣粱液稚?，表面凹凸不平，失去光澤，甲板缺失、松脆。Jublia是一種外用溶液，通過一種獨(dú)特的內(nèi)置用量控制型指甲刷進(jìn)行涂敷，該藥能很快干燥，無需出去過量的藥物，同時(shí)無需顧慮系統(tǒng)性副作用，如藥物相互作用或急性肝損傷。
制備[3]
方法1：以化合物II 和4-亞甲基哌啶為原料。之后，H本科研制藥株式會社又進(jìn)一步公開了原料4一亞甲哌啶的制備方法?；衔颕I和4一亞甲基哌啶為原料的路徑也成為之后艾氟康唑合成的常用途徑。工藝如圖所示：
2013年本科研制藥株式會社再次公開了艾氟康唑的制備方法 ，采用了基本相同的路徑，但使用不同的反應(yīng)條件，具體使用等摩爾量的4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽和Li0H住乙腈中攪拌，之后加入約0.67倍量的化合物II，外溫100的油浴中加熱回流14小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇和水析晶，過濾，乙醇/水清洗，干燥，得到產(chǎn)品。在此條件卜使得反應(yīng)收率達(dá)87.3％，收率明顯提升。
方法2：使用生物酶:促反應(yīng)，避免了使用有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，操作簡單、條件溫和，達(dá)到98％ 的收率和99.97％ 的純度，為制備艾氟康唑的中間體提供了一種新的思路。工藝如圖所示：
方法3：通過化合物V和VI合成艾氟康唑的制備方法 ，該方法通過使用催化劑銅色樹堿和助催化劑苯甲酸一步反應(yīng)得到化合物V，且成功將化合物V的收率提升至87.2％，并簡化了操作。工藝如圖所示：
方法4：一條不涉及化合物II和4-亞甲基哌啶的全新合成思路，各步操作簡單，制備化合物V的反應(yīng)過程中，得到的是化合物V及其異構(gòu)體，需要進(jìn)行手性拆分。整個(gè)反應(yīng)過程中除手性拆分收率為41％，其余均具有較高收率。工藝路線圖如下所示：
主要參考資料
[1] 張翼. FDA 批準(zhǔn)外用抗真菌新藥艾氟康唑[J]. 藥品評價(jià), 2014 (14): 46-46.
[2] 張之建. 艾氟康唑及其關(guān)鍵中間體合成工藝改進(jìn)[J]. 廣東化工, 2018, 45(7): 101-102.
[3] 陸濤. 艾氟康唑的合成研究進(jìn)展[J]. 化工管理, 2016 (2016 年 13): 100-101.