2021年2月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)發(fā)布了有關“甲巰咪唑制劑說明書修訂“的2021年第24號公告，說明書修訂內容涉及“妊娠期/哺乳期用藥”、“不良反應”、“禁忌”、“注意事項”等多個方面。
公告特別提及，臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀甲巰咪唑制劑說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。（點擊”閱讀原文“，下載附錄）
公告內容如下：
一、本品的上市許可持有人應依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照甲巰咪唑制劑說明書修訂要求，提出修訂說明書的補充申請，于2021年5月3日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)管部門備案。修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對所有已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問題的宣傳培訓，涉及用藥安全的內容變更要立即以適當方式通知藥品經(jīng)營和使用單位，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀甲巰咪唑制劑說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀說明書，應嚴格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促行政區(qū)域內本品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。
修訂要求之“甲巰咪唑口服制劑”
一、【不良反應】項應包含以下內容
1.血液和淋巴系統(tǒng)：較多見白細胞減少、粒細胞減少；較少見嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現(xiàn)為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。
2.肝膽系統(tǒng)：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實驗室指標升高；罕見肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中毒性肝炎的個案報道。
3.皮膚及其附件：較多見皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見剝脫性皮炎；十分罕見嚴重的過敏性皮膚反應，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導的紅斑狼瘡。
4.胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰腺炎的個案報道。
5.內分泌系統(tǒng)：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應報告。
6.肌肉骨骼系統(tǒng)：關節(jié)痛、肌痛。
7.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺紊亂（味覺障礙、味覺減退、味覺喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個案報道。
8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎（可表現(xiàn)為腎炎及累及腎臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關節(jié)疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質性肺炎、藥物熱。
二、【禁忌】項應包含以下內容
1.對甲巰咪唑、其他硫脲類衍生物或本品任何輔料過敏者禁用。
2.中到重度血細胞計數(shù)紊亂（中性粒細胞減少）者禁用。
3.非甲狀腺功能亢進癥導致的膽汁淤積者禁用。
4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。
5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現(xiàn)急性胰腺炎者禁用。
三、【注意事項】項應包含以下內容
1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。
2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。
3.據(jù)報告，大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時均可出現(xiàn)。建議患者在治療初期前3個月，每周做一次血常規(guī)檢查。維持治療期間每月做一次血常規(guī)檢查。提醒患者出現(xiàn)口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時，應立即就診。
4.建議患者在治療初期前3個月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開始后的12周內，應提醒患者如出現(xiàn)厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時，應立即就診。
5.在說明書推薦劑量下，罕見骨髓抑制。骨髓抑制常與使用高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關。在一些特殊適應癥中（重度疾病，如甲狀腺危象）需要使用高劑量甲巰咪唑。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調整使用其他類型的抗甲狀腺藥物。
6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應盡可能低，并應對患者進行嚴密監(jiān)測。
7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動力學方面的數(shù)據(jù)，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調整，給藥劑量應該盡可能低。
8.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時間延長，并使血清堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。
9.甲巰咪唑或卡比馬唑上市后監(jiān)測報告中發(fā)現(xiàn)了急性胰腺炎的報告。治療期間如果發(fā)生急性胰腺炎，應立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰腺炎病史的患者應避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導致急性胰腺炎復發(fā)，并且發(fā)病時間縮短。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項與孕婦相關的內容替換為以下內容
1.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。
2.應對妊娠期女性的甲狀腺功能亢進癥進行充分治療，以防止嚴重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。
3.甲巰咪唑能夠通過胎盤屏障。
4.根據(jù)流行病學研究和自發(fā)報告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用、高劑量使用時）可能導致先天性畸形。
5.報告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導管異常和室間隔缺損。
6.只有在嚴格的個體獲益/風險評估后才能在妊娠期間服用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監(jiān)測。
五、【老年用藥】項應修訂為以下內容
在老年患者中，雖然預期不會出現(xiàn)藥物蓄積，但仍推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調整。
六、【藥物相互作用】項應包含以下內容
碘缺乏可增強甲狀腺對甲巰咪唑的反應，而碘過量可降低該反應。但是，應注意的是在甲狀腺機能亢進的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著甲狀腺功能逐漸恢復正常時，這些反應也可恢復正常。需要時，醫(yī)生應調整其劑量。
七、【藥物過量】項應修訂為以下內容
1.藥物過量可導致甲狀腺功能減退，出現(xiàn)代謝降低的相應癥狀，通過反饋效應，可以激活腺垂體，隨后可出現(xiàn)甲狀腺腫的生長。一旦達到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時，可添加左甲狀腺素。
2.意外攝入高劑量的甲巰咪唑導致的負性后果是未知的。
（注：甲巰咪唑口服制劑包括甲巰咪唑片和甲巰咪唑腸溶片。說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）
修訂要求之“甲巰咪唑乳膏“
一、【不良反應】項應包含以下內容
本品臨床研究中全身不良反應明顯少于口服途徑給藥（20.3%），主要為肝功能異常和白細胞減少，發(fā)生率均為1.4%（1/72）；口服給藥發(fā)生的其它全身性不良反應未見發(fā)生。動物研究顯示使用本品后仍有一定的甲巰咪唑全身性暴露（見【藥代動力學】），臨床使用本品時也應關注可能發(fā)生口服制劑使用中報告的下列不良反應：
1.血液和淋巴系統(tǒng)：較多見白細胞減少、粒細胞減少；較少見嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現(xiàn)為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。
2.肝膽系統(tǒng)：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實驗室指標升高；罕見肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中毒性肝炎的個案報道。
3.皮膚及其附件：較多見皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見剝脫性皮炎；十分罕見嚴重的過敏性皮膚反應，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導的紅斑狼瘡。
4.胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰腺炎的個案報道。
5.內分泌系統(tǒng)：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應報告。
6.肌肉骨骼系統(tǒng)：關節(jié)痛、肌痛。
7.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺紊亂（味覺障礙、味覺減退、味覺喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個案報道。
8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎（可表現(xiàn)為腎炎及累及腎臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關節(jié)疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質性肺炎、藥物熱。
二、【禁忌】項應包含以下內容
1.對甲巰咪唑、其他硫脲類衍生物或本品任何輔料過敏者禁用。
2.中到重度血細胞計數(shù)紊亂（中性粒細胞減少）者禁用。
3.非甲狀腺功能亢進癥導致的膽汁淤積者禁用。
4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。
5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現(xiàn)急性胰腺炎者禁用。
三、【注意事項】項應包含以下內容
1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。
2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。
3.據(jù)報告，使用甲巰咪唑口服制劑時大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時均可出現(xiàn)。建議患者在治療初期前3個月，每周做一次血常規(guī)檢查。維持治療期間每月做一次血常規(guī)檢查。提醒患者出現(xiàn)口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時，應立即就診。
4.建議患者在治療初期前3個月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開始后的12周內，應提醒患者如出現(xiàn)厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時，應立即就診。
5.甲巰咪唑口服制劑在說明書推薦劑量下，罕見骨髓抑制。骨髓抑制常與口服高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調整使用其他類型的抗甲狀腺藥物。
6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應盡可能低，并應對患者進行嚴密監(jiān)測。
7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動力學方面的數(shù)據(jù)，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調整，給藥劑量應該盡可能低。
8.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時間延長，并使血清堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。
9.甲巰咪唑或卡比馬唑口服制劑上市后監(jiān)測報告中發(fā)現(xiàn)了急性胰腺炎的報告。治療期間如果發(fā)生急性胰腺炎，應立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰腺炎病史的患者應避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導致急性胰腺炎復發(fā)，并且發(fā)病時間縮短。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項與孕婦相關的內容替換為以下內容
1.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。
2.應對妊娠期女性的甲狀腺功能亢進癥進行充分治療，以防止嚴重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。
3.甲巰咪唑能夠通過胎盤屏障。
4.根據(jù)流行病學研究和自發(fā)報告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用和高劑量使用時）可能導致先天性畸形。
5.口服制劑報告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導管異常和室間隔缺損。
6.只有在嚴格的個體獲益/風險評估后才能在妊娠期間使用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監(jiān)測。
五、【老年用藥】項應修訂為以下內容
在老年患者中，雖然預期不會出現(xiàn)藥物蓄積，但仍推薦在嚴密監(jiān)測下小心地對劑量進行個體化調整。
六、【藥物相互作用】項應包含以下內容
碘缺乏可增強甲狀腺對甲巰咪唑的反應，而碘過量可降低該反應。但是，應注意的是在甲狀腺機能亢進的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著甲狀腺功能逐漸恢復正常時，這些反應也可恢復正常。需要時，醫(yī)生應調整其劑量。
七、【藥物過量】項應修訂為以下內容
1.藥物過量可導致甲狀腺功能減退，出現(xiàn)代謝降低的相應癥狀，通過反饋效應，可以激活腺垂體，隨后可出現(xiàn)甲狀腺腫的生長。一旦達到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時，可添加左甲狀腺素。
2.意外攝入高劑量的甲巰咪唑導致的負性后果是未知的。
（注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）