【背景及概述】^[1][2]

林可霉素是林可鏈霉菌(Streptomyceslincolnensis)產(chǎn)生的林可酰胺類抗生素，作用于敏感菌核糖體， 通過與50S亞基23SrRNA基因的中心環(huán)相結(jié)合，阻止肽鏈的延長(zhǎng)，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成。臨床上，林可霉素主要用于治療革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。林可霉素還用于半合成制備克林霉素，是林可霉素的半合成的氯化衍生物，適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的各種感染性疾病，也可以用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的感染?？肆置顾乜垢腥灸芰?qiáng)、 治療范圍廣，被認(rèn)為是 20 種最重要的抗生素之一。從結(jié)構(gòu)上看，林可霉素是由林可酰胺(Lincosamide，LSM)和丙基脯氨酸(Propylproline，PPL)兩部分縮合并后修飾而成。

【制備】^[1]

【藥理作用】^[2]

1．藥理

本品抗菌譜與紅霉素相似但較窄。對(duì)革蘭陽性菌如葡萄球菌屬（包括耐青霉素株）、鏈球菌屬、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌等有較高抗菌活性。對(duì)革蘭陰性厭氧菌也有良好抗菌活性，擬桿菌屬包括脆弱擬桿菌、梭桿菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等大多對(duì)本品高度敏感。革蘭陰性需氧菌包括流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬及支原體屬均對(duì)本品耐藥。本品與青霉素、氯霉素、頭孢菌素類和四環(huán)素類之間無交叉耐藥，與大環(huán)內(nèi)酯類有部分交叉耐藥，與克林霉素有完全交叉耐藥性。本品的作用機(jī)制是與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈的延長(zhǎng)，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成。本品系抑菌藥，但在高濃度時(shí)，對(duì)某些細(xì)菌也具有殺菌作用。

2．毒理

本品的半數(shù)致死量（LD50）：小鼠靜脈注射為214mg/kg，口服為4000mg/kg；大鼠口服為4000mg/kg。

【適應(yīng)癥】^[2]

本品適用于敏感葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌及厭氧菌所致的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染等。此外有應(yīng)用青霉素指征的患者，如患者對(duì)青霉素過敏或不宜用青霉素者本品可用作替代藥物。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[2]

口服不為胃酸滅活，可自胃腸道吸收，空腹口服僅20%～30%被吸收，進(jìn)食后服用則吸收更少。成人空腹或進(jìn)食后服0.5g，分別在2小時(shí)和4小時(shí)達(dá)血藥峰濃度（Cmax）2.6mg/L和1.0mg/L，12小時(shí)后在血清中仍有微量。吸收后除腦脊液外，廣泛及迅速分布于各體液和組織中，包括骨組織?？裳杆俳?jīng)胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，在胎血中的濃度可達(dá)母血藥濃度的25%。蛋白結(jié)合率為77%～82%。本品在肝臟代謝，部分代謝物具抗菌活性。兒童的代謝率較成人為高。血消除半衰期（ t1/2）為4～6小時(shí)，肝、腎功能減退時(shí)，t1/2可延長(zhǎng)至10～20小時(shí)。本品可經(jīng)膽道、腎和腸道排泄，口服后40%以原形隨糞便排出，9%～13%以原形自尿中排出。也可分泌入乳汁中。血透及腹透不能清除林可霉素。

【不良反應(yīng)】^[2]

（1）胃腸道反應(yīng)：常見惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；嚴(yán)重者有腹絞痛、腹部壓痛、嚴(yán)重腹瀉（水樣或膿血樣），伴發(fā)熱、異?？诳屎推７Γ倌ば阅c炎）。腹瀉、腸炎和假膜性腸炎可發(fā)生在用藥初期，也可發(fā)生在停藥后數(shù)周。（2）血液系統(tǒng)：偶可發(fā)生白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多和血小板減少等；罕見再生障礙性貧血。（3）過敏反應(yīng)：可見皮疹、瘙癢等，偶見蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和血清病反應(yīng)等，罕見剝脫性皮炎、大皰性皮炎、多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合征。（4）肝、腎功能異常，如血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、黃疸等。（5）其他：耳鳴、眩暈、念珠菌感染等。

【藥物相互作用】^[2]

（1）可增強(qiáng)吸入性麻醉藥的神經(jīng)肌肉阻斷現(xiàn)象，導(dǎo)致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暫停），在手術(shù)中或術(shù)后合用時(shí)應(yīng)注意。以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療可望有效。（2）與抗蠕動(dòng)止瀉藥、含白陶土止瀉藥合用，本品在療程中甚至在療程后數(shù)周有引起伴嚴(yán)重水樣腹瀉的偽膜性腸炎可能。因可使結(jié)腸內(nèi)毒素延遲排出，從而導(dǎo)致腹瀉延長(zhǎng)和加劇，故抗蠕動(dòng)止瀉藥不宜合用。本品與含白陶土止瀉藥合用時(shí)，兩者不宜同時(shí)服用，需間隔一定時(shí)間（至少2小時(shí)）。（3）本品具神經(jīng)肌肉阻斷作用，與抗肌無力藥合用時(shí)將導(dǎo)致后者對(duì)骨骼肌的效果減弱。為控制重癥肌無力的癥狀，在合用時(shí)抗肌無力藥的劑量應(yīng)予調(diào)整。（4）氯霉素或紅霉素在靶位上均可置換本品，或阻抑后者與細(xì)菌核糖體50S亞基的結(jié)合，體外試驗(yàn)顯示本品與紅霉素具拮抗作用，故本品不宜與氯霉素或紅霉素合用。（5）與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用，本品的呼吸抑制作用與阿片類的中樞呼吸抑制作用可因累加現(xiàn)象而有導(dǎo)致呼吸抑制延長(zhǎng)或引起呼吸麻痹（呼吸暫停）的可能，故必須對(duì)病人進(jìn)行密切觀察或監(jiān)護(hù)。（6）本品可增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，兩者應(yīng)避免合用。

【注意事項(xiàng)】^[2]

（1）下列患者應(yīng)慎用：①胃腸道疾病或有既往史者，特別如潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)腸炎（本品可引起偽膜性腸炎）；②肝功能減退者；③腎功能嚴(yán)重減退者；④有哮喘或其他過敏史者。（2）對(duì)本品過敏時(shí)有可能對(duì)其他林可霉素類也過敏。（3）對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的干擾：服藥后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶可有增高。（4）用藥期間需密切注意大便次數(shù)，如出現(xiàn)排便次數(shù)增多，應(yīng)注意假膜性腸炎的可能，需及時(shí)停藥并作適當(dāng)處理。輕癥患者停藥后即可能恢復(fù)；中等至重癥患者需補(bǔ)充水、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)。如經(jīng)上述處理無效，則應(yīng)口服甲硝唑250～500mg，一日3次。如復(fù)發(fā)，可再次口服甲硝唑，仍無效時(shí)可改用萬古霉素(或者去甲萬古霉素)口服，一次125～500mg，每6小時(shí)1次，療程5～10日。（5）為防止急性風(fēng)濕熱的發(fā)生，用本品治療溶血性鏈球菌感染時(shí)，療程至少為10日。（6）本品偶爾會(huì)導(dǎo)致不敏感微生物的過度繁殖或引起二重感染，一旦發(fā)生二重感染，需采取相應(yīng)措施。（7）療程長(zhǎng)者，需定期檢測(cè)肝、腎功能和血常規(guī)。（8）嚴(yán)重腎功能減退和（或）嚴(yán)重肝功能減退，伴嚴(yán)重代謝異常者，采用高劑量時(shí)需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。（9）本品不能透過血-腦脊液屏障，故不能用于腦膜炎。（10）不同細(xì)菌對(duì)本品的敏感性可有相當(dāng)大的差異，故藥敏試驗(yàn)有重要意義。

【主要參考資料】

[1]劉瑞華. 林可霉素生物合成的研究進(jìn)展[J]. 微生物學(xué)通報(bào), 2018, 45(5):1138-1145.

[2]鹽酸林可霉素平說明書