背景及概述^[1]

鹽酸溴己新是一種粘痰溶解劑，可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細(xì)胞的溶酶體釋出，使痰中的粘多糖纖維分化裂解，使痰液稀釋?zhuān)子诳瘸?。臨床上主要用于急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫，尤適用于白色粘痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急癥等。鹽酸溴己新制劑有口服片劑、溶液劑、氣霧劑、注射液、凍干粉針劑、大輸液等多種劑型。

鹽酸溴己新于上世紀(jì)六十年代由德國(guó)Boehringer Ingelheim開(kāi)發(fā)，我國(guó)亦在七十年代上市，目前已收入中、歐、日等多國(guó)藥典。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的制備

在洗凈烘干的1000L搪玻璃反應(yīng)釜中投入無(wú)水乙醇240kg，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，攪拌均勻后，緩慢分6次加入硼氫化鉀9 kg，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)50℃，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢查原料反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后反應(yīng)液放入2000L反應(yīng)釜冷卻至0～10℃析晶。將潔凈的離心機(jī)濾袋裝好，放料到離心機(jī)進(jìn)行甩濾，放完后，用水洗滌物料至中性(用pH試紙檢查)，甩干。將甩干的中間體放入清潔的不銹鋼盤(pán)內(nèi)，鋪均勻，厚度1～2 cm，擺放在烘干車(chē)架上，推入熱風(fēng)循環(huán)烘箱，關(guān)閉烘箱，開(kāi)啟電源升溫至80℃，熱風(fēng)循環(huán)干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷卻、取出、稱(chēng)重。

2、鹽酸溴己新粗品的制備

反應(yīng)體系總重量指3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中間體)、乙酸和N-甲基環(huán)己胺的質(zhì)量總和。

將3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中間體)100kg加入到500L搪玻璃反應(yīng)釜中，加入N-甲基環(huán)己胺108kg，再加入乙酸(冰醋酸)56kg，加入甲苯5.28kg。開(kāi)啟回流冷凝器管路上的閥門(mén)和冷凝器冷卻水閥門(mén)，開(kāi)夾套導(dǎo)熱油升溫至143～148℃(油溫)反應(yīng)并分水12小時(shí)，保持甲苯溢流回反應(yīng)釜；再每小時(shí)升5℃，升溫到173～178℃(約6小時(shí))，繼續(xù)反應(yīng)并分水12小時(shí)，直至基本沒(méi)有液體滴出停止反應(yīng)，共計(jì)反應(yīng)約30h。及時(shí)分離并收集冷凝液，反應(yīng)完成后將料液冷卻并轉(zhuǎn)移至1000L搪玻璃反應(yīng)釜中。加入飲用水500kg，鹽酸(36～38％)152kg，乙酸乙酯180kg，攪拌冷卻至0～10℃析晶。將潔凈的離心機(jī)濾袋裝好，放料到離心機(jī)進(jìn)行甩濾，用飲用水洗滌至中性(用pH試紙檢查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗滌2～3次，甩干。將甩干的鹽酸溴己新粗品放入清潔的不銹鋼盤(pán)內(nèi)，鋪均勻，厚度1～2cm，擺放在烘干車(chē)架上，推入熱風(fēng)循環(huán)烘箱，關(guān)閉烘箱，開(kāi)啟電源升溫至80℃，熱風(fēng)循環(huán)干燥烘至水分小于1.0％(共計(jì)5小時(shí))，放冷、取出、稱(chēng)重。

3、鹽酸溴己新精制

在干燥潔凈的1000L搪玻璃反應(yīng)釜內(nèi)加入750kg 95％乙醇，開(kāi)啟蒸汽加熱，開(kāi)攪拌機(jī)，加入鹽酸溴己新粗品50kg(當(dāng)該物料投料不固定時(shí)，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，關(guān)閉反應(yīng)釜人孔蓋、鎖緊，再打開(kāi)冷凝器進(jìn)出閥門(mén)后加熱攪拌回流，加熱至沸騰80±5℃(內(nèi)溫)回流保溫脫色1小時(shí)，保溫脫色完成后使料液通過(guò)鈦棒過(guò)濾器，將料液循環(huán)過(guò)濾30分鐘至濾液澄清透明；無(wú)漏碳后開(kāi)啟精密濾芯(孔徑0.22um)過(guò)濾，將料液趁熱輸送進(jìn)結(jié)晶罐。先打開(kāi)冷凝器進(jìn)出料閥門(mén)和冷凝器冷卻水進(jìn)出閥門(mén)，再打開(kāi)結(jié)晶罐夾套蒸汽，升溫料液溫度至沸騰80±5℃(內(nèi)溫)，使收集的乙醇進(jìn)入回收罐內(nèi)，蒸出乙醇量約為1/2以上體積，停止加熱，關(guān)閉夾套蒸汽，待冷凝器沒(méi)有乙醇流出后，關(guān)閉冷卻水。自然冷卻至室溫后，開(kāi)啟冷凍液閥門(mén)，冷卻至0℃～5℃。將潔凈的離心機(jī)濾袋裝好，將結(jié)晶罐內(nèi)的結(jié)晶料放到離心機(jī)進(jìn)行甩濾，濾餅用8kg冷乙醇洗滌，甩干，置雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，物料不能超過(guò)料斗容積的2/3,關(guān)閉鎖緊，開(kāi)啟真空閥門(mén)，真空度≤-0.08MPa，打開(kāi)蒸閥門(mén)加熱，80℃真空干燥3小時(shí)，至水分合格(≤0.5％)，關(guān)閉加熱，再關(guān)閉真空，冷卻、取出、稱(chēng)重并裝料。

報(bào)道二、

將2.0g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、1.2g N-甲基 環(huán)己胺溶于20ml甲醇中，室溫?cái)嚢钘l件下將4g鈦酸四異丙酯緩慢滴入到反應(yīng)液中，加完后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h；將0.3g硼氫化鈉分批加入反應(yīng)液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入20ml水淬滅反應(yīng)，析出大量固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機(jī)相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。

室溫、攪拌條件下，向上述有機(jī)相中滴入5ml 6N鹽酸，攪拌析晶3h。過(guò)濾得一白色固體，乙醇重結(jié)晶、干燥，得到2.3g鹽酸溴己新，收率：78％。HRMS-ESI(m/z):375.0051(M+H+)；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.70(d,1H),7.48(d,1H),4.50(d,1H),4.23(d,1H),3.40～ 3.34(m,1H),2.70(s,3H),2.18～2.09(m,2H),1.97(s,2H),1.76～1.57(m,3H),1.47～1.37 (m,2H),1.27～1.24(m,1H)ppm.

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202011027149.0 一種高效的鹽酸溴己新的生產(chǎn)方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201611156387.5 一種鹽酸溴己新的制備方法