背景及概述[1]
鹽酸溴己新是一種粘痰溶解劑，可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使痰中的粘多糖纖維分化裂解，使痰液稀釋，易于咳出。臨床上主要用于急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤適用于白色粘痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急癥等。鹽酸溴己新制劑有口服片劑、溶液劑、氣霧劑、注射液、凍干粉針劑、大輸液等多種劑型。
鹽酸溴己新于上世紀六十年代由德國Boehringer Ingelheim開發(fā)，我國亦在七十年代上市，目前已收入中、歐、日等多國藥典。
制備[1-2]
報道一、
1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的制備
在洗凈烘干的1000L搪玻璃反應釜中投入無水乙醇240kg，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，攪拌均勻后，緩慢分6次加入硼氫化鉀9 kg，控制反應溫度不超過50℃，攪拌反應3小時，TLC檢查原料反應完全。反應完全后反應液放入2000L反應釜冷卻至0～10℃析晶。將潔凈的離心機濾袋裝好，放料到離心機進行甩濾，放完后，用水洗滌物料至中性(用pH試紙檢查)，甩干。將甩干的中間體放入清潔的不銹鋼盤內(nèi)，鋪均勻，厚度1～2 cm，擺放在烘干車架上，推入熱風循環(huán)烘箱，關閉烘箱，開啟電源升溫至80℃，熱風循環(huán)干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷卻、取出、稱重。
2、鹽酸溴己新粗品的制備
反應體系總重量指3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中間體)、乙酸和N-甲基環(huán)己胺的質(zhì)量總和。
將3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中間體)100kg加入到500L搪玻璃反應釜中，加入N-甲基環(huán)己胺108kg，再加入乙酸(冰醋酸)56kg，加入甲苯5.28kg。開啟回流冷凝器管路上的閥門和冷凝器冷卻水閥門，開夾套導熱油升溫至143～148℃(油溫)反應并分水12小時，保持甲苯溢流回反應釜；再每小時升5℃，升溫到173～178℃(約6小時)，繼續(xù)反應并分水12小時，直至基本沒有液體滴出停止反應，共計反應約30h。及時分離并收集冷凝液，反應完成后將料液冷卻并轉(zhuǎn)移至1000L搪玻璃反應釜中。加入飲用水500kg，鹽酸(36～38％)152kg，乙酸乙酯180kg，攪拌冷卻至0～10℃析晶。將潔凈的離心機濾袋裝好，放料到離心機進行甩濾，用飲用水洗滌至中性(用pH試紙檢查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗滌2～3次，甩干。將甩干的鹽酸溴己新粗品放入清潔的不銹鋼盤內(nèi)，鋪均勻，厚度1～2cm，擺放在烘干車架上，推入熱風循環(huán)烘箱，關閉烘箱，開啟電源升溫至80℃，熱風循環(huán)干燥烘至水分小于1.0％(共計5小時)，放冷、取出、稱重。
3、鹽酸溴己新精制
在干燥潔凈的1000L搪玻璃反應釜內(nèi)加入750kg 95％乙醇，開啟蒸汽加熱，開攪拌機，加入鹽酸溴己新粗品50kg(當該物料投料不固定時，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，關閉反應釜人孔蓋、鎖緊，再打開冷凝器進出閥門后加熱攪拌回流，加熱至沸騰80±5℃(內(nèi)溫)回流保溫脫色1小時，保溫脫色完成后使料液通過鈦棒過濾器，將料液循環(huán)過濾30分鐘至濾液澄清透明；無漏碳后開啟精密濾芯(孔徑0.22um)過濾，將料液趁熱輸送進結晶罐。先打開冷凝器進出料閥門和冷凝器冷卻水進出閥門，再打開結晶罐夾套蒸汽，升溫料液溫度至沸騰80±5℃(內(nèi)溫)，使收集的乙醇進入回收罐內(nèi)，蒸出乙醇量約為1/2以上體積，停止加熱，關閉夾套蒸汽，待冷凝器沒有乙醇流出后，關閉冷卻水。自然冷卻至室溫后，開啟冷凍液閥門，冷卻至0℃～5℃。將潔凈的離心機濾袋裝好，將結晶罐內(nèi)的結晶料放到離心機進行甩濾，濾餅用8kg冷乙醇洗滌，甩干，置雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機中，物料不能超過料斗容積的2/3,關閉鎖緊，開啟真空閥門，真空度≤-0.08MPa，打開蒸閥門加熱，80℃真空干燥3小時，至水分合格(≤0.5％)，關閉加熱，再關閉真空，冷卻、取出、稱重并裝料。
報道二、
將2.0g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、1.2g N-甲基 環(huán)己胺溶于20ml甲醇中，室溫攪拌條件下將4g鈦酸四異丙酯緩慢滴入到反應液中，加完后繼續(xù)室溫攪拌反應5h；將0.3g硼氫化鈉分批加入反應液中，室溫攪拌反應2h。TLC檢測反應完全。反應結束后，向反應液中加入20ml水淬滅反應，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，乙酸乙酯萃取得有機相，依次用碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機相。
室溫、攪拌條件下，向上述有機相中滴入5ml 6N鹽酸，攪拌析晶3h。過濾得一白色固體，乙醇重結晶、干燥，得到2.3g鹽酸溴己新，收率：78％。HRMS-ESI(m/z):375.0051(M+H+)；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.70(d,1H),7.48(d,1H),4.50(d,1H),4.23(d,1H),3.40～ 3.34(m,1H),2.70(s,3H),2.18～2.09(m,2H),1.97(s,2H),1.76～1.57(m,3H),1.47～1.37 (m,2H),1.27～1.24(m,1H)ppm.
參考文獻
[1] [中國發(fā)明] CN202011027149.0 一種高效的鹽酸溴己新的生產(chǎn)方法
[2] [中國發(fā)明] CN201611156387.5 一種鹽酸溴己新的制備方法