Doptelet (Avatrombopag) 阿伐曲泊帕片劑，又名阿凡泊帕片，是第二代、每日一次的口服促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA），能模擬TPO的作用，后者是正常血小板生產(chǎn)的主要調(diào)節(jié)因子。

2021年01月25日 瑞典制藥公司Swedish Orphan Biovitrum AB（SOBI）宣布歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)擴大Doptelet（avatrombopag）用于治療對其他治療方法（如皮質(zhì)類固醇，免疫球蛋白）無效的原發(fā)性慢性免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者。

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性疾病，其特點是血小板計數(shù)量少，導(dǎo)致淤傷和出血風(fēng)險增加。目前ITP尚無治愈療法，這些患者在接受各種治療方法后通常會復(fù)發(fā)，仍然需要藥物來降低臨床重大出血的風(fēng)險。 

【藥品名稱】

通用名稱: 馬來酸阿伐曲泊帕片

商品名稱: 蘇可欣/DOPTELET

【蘇可欣丨阿伐曲泊帕適應(yīng)癥】

本品適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。慢性肝病患者不得通過服用本品來恢復(fù)正常的血小板計數(shù)。

【蘇可欣丨阿伐曲泊帕用法用量】

本品為口服給藥，應(yīng)與食物同服，每天一次、連續(xù)口服 5 天。

若出現(xiàn)漏服，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)時馬上服藥，并在次日按原計劃時間服用下一劑。不得通過增加單次的劑量以彌補漏服的劑量。

在擇期行有創(chuàng)性檢查或手術(shù)前 10 至 13 天開始服用本品。根據(jù)患者的血小板計數(shù)選擇推薦劑量。在慢性肝病患者的臨床試驗中僅對本品每天一次、持續(xù) 5 天的給藥方案進行了研究?；颊邞?yīng)完成全部 5 天治療，并在末次給藥后的 5 至 8 天內(nèi)接受手術(shù)。

監(jiān)測

在本品治療前和診斷性檢查/手術(shù)當(dāng)天測定血小板計數(shù)，確保血小板升高至目標(biāo)水平。

【蘇可欣注意事項】

血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥

阿伐曲泊帕是一種血小板生成素（TPO）受體激動劑, TPO 受體激動劑與慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并發(fā)癥有關(guān)。在接受 TPO 受體激動劑治療的慢性肝病患者中已有門靜脈血栓形成的報道。在本品開展的 ADAPT-1 和 ADAPT-2 兩項臨床試驗中, 共有一名接受阿伐曲泊帕治療的合并血小板減少癥的慢性肝病患者(n=1/430)在治療期間發(fā)生門靜脈血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危險因素的患者, 包括遺傳性血栓前期狀態(tài)（凝血因子 V Leiden 突變，凝血酶原基因 20210A 突變，抗凝血酶缺乏，蛋白 C 缺乏或蛋白 S 缺乏），在接受阿伐曲泊帕治療時會增加血栓形成的風(fēng)險。

慢性肝病患者不得通過服用阿伐曲泊帕恢復(fù)正常的血小板計數(shù)。應(yīng)參照[用法用量]使用本品。治療期間應(yīng)注意觀察患者是否有血栓栓塞的癥狀和體征，一旦發(fā)生應(yīng)及時治療。

妊娠

目前妊娠期婦女用藥的數(shù)據(jù)不足。根據(jù)動物生殖研究的結(jié)果，孕婦使用本品可能會對胎兒造成傷害（見[藥理毒理]）。如妊娠期婦女經(jīng)醫(yī)生評估獲益風(fēng)險后，仍需使用本品治療，則應(yīng)充分告知本品對胎兒的潛在風(fēng)險。

哺乳期婦女

尚未獲得關(guān)于人乳汁中有無阿伐曲泊帕分泌，以及對母乳喂養(yǎng)的嬰兒是否有影響的信息。根據(jù)動物實驗推測，本品極有可能會出現(xiàn)在人乳汁中，并有可能會導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以在本品治療期間和最后一劑用藥后至少 2 周內(nèi)不推薦母乳喂養(yǎng)。

為限度地減少暴露，哺乳期婦女應(yīng)在治療期間和本品最后一劑后的兩周內(nèi)中斷母乳喂養(yǎng)、吸出乳汁并丟棄。

【蘇可欣臨床試驗】

在兩項設(shè)計相同的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[ADAPT-1 研究(NCT01972529) 和 ADAPT-2 研究(NCT01976104)]中，評估了本品在接受擇期診斷性檢查或手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者中的療效。根據(jù)患者基線血小板計數(shù)將其分為低基線血小板計數(shù)隊列（＜40 x109 L）或高基線血小板計數(shù)隊列（ ≥ 40 至 ＜ 50 x109 L）；并以 2:1 的比例隨機分配至阿伐曲泊帕組或安慰劑組；根據(jù)患者是否合并肝細胞癌（HCC）和診斷性檢查或手術(shù)的出血風(fēng)險（低、中或高）進行分層。未納入接受神經(jīng)外科手術(shù)、開胸手術(shù)、剖腹手術(shù)或器官切除術(shù)的患者。

低基線血小板計數(shù)隊列中的患者口服本品 60 mg/次或安慰劑，每日 1 次，連續(xù)口服 5 天，高基線血小板計數(shù)隊列中的患者口服本品 40 mg/次或安慰劑，每日 1 次，連續(xù)口服 5 天；在末次治療后的 5 至 8 天內(nèi)接受診斷性檢查或手術(shù)。所有受試者中 66％ 為男性，35％ 為女性；中位年齡 58 歲；61％ 為白人，34％ 為亞洲人，3％ 為黑人；低基線血小板計數(shù)隊列和高基線血小板計數(shù)隊列的患者特征相似。

在 ADAPT-1 研究中（n=231），149 名患者接受本品治療，82 名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計數(shù)隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計數(shù)分別為 31.1 x109/L 和 30.7 x109/L。高基線血小板計數(shù)隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計數(shù)分別為 44.3 x109/L 和 44.9 x109/L。

在 ADAPT-2 研究中（n=204），128 名患者接受本品治療，76 名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計數(shù)隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計數(shù)分別為 32.7 x109/L 和 32.5 x109/L。高基線血小板計數(shù)隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑治療患者的平均基線血小板計數(shù)分別為 44.3 x109/L 和 44.5 x109/L。

不同基線血小板計數(shù)隊列的患者均接受了包括低、中和高出血風(fēng)險在內(nèi)的不同類型的診斷性檢查或手術(shù)；所有患者中有 60.8％（248/430）、17.2％（70/430）和 22.1％（90/430）分別接受了低、中或高出血風(fēng)險的診斷性檢查或手術(shù)。阿伐曲泊帕組和安慰劑治療組中接受低、中、高出血風(fēng)險診斷性檢查或手術(shù)的患者比例相似。

主要療效終點是應(yīng)答患者比例，定義為隨機分組后至診斷性檢查或手術(shù)后 7 天內(nèi)不需接受血小板輸注且不因出血而接受任何急救治療的患者比例。次要療效終點包括診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天血小板計數(shù) > 50 x109/L 的患者比例以及血小板計數(shù)從基線到手術(shù)日的變化。

用于止血的急救治療包括：全血輸注、紅細胞（RBC）輸注、血小板輸注、新鮮冰凍血漿（FFP）或冷沉淀輸注、維生素 K、去氨加壓素、重組活化因子 VII、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、止血手術(shù)或介入治療。在兩個基線血小板計數(shù)隊列中，阿伐曲泊帕組中的應(yīng)答患者比例高于安慰劑組，且具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。

此外，兩項研究均表明，在兩個隊列中，阿伐曲泊帕組在診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天達到目標(biāo)血小板計數(shù)（ ≥ 50x109/ L）的患者比例均高于安慰劑組：低基線血小板計數(shù)隊列在 ADAPT-1 研究中分別為 69％ 和 4％（P<0.0001）；在 ADAPT-2 中分別為 67％ 和 7％（P <0.0001）；高基線血小板計數(shù)隊列在 ADAPT-1 研究中分別為 88％ 和 21％（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 93％ 和 39％（P <0.0001）。、

兩個隊列中阿伐曲泊帕組血小板計數(shù)從基線至診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天的平均變化幅度均高于安慰劑組：低基線血小板計數(shù)隊列在 ADAPT-1 中變化幅度分別為 32 x109/L 和 0.8 x109/L（P<0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 31.3 x109/L 和 3.0 x109/L（P <0.0001）；高基線血小板計數(shù)隊列在 ADAPT-1 中變化幅度分別為 37.1 x109/L 和 1.0 x109/L（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 44.9 x109/L 和 5.9 x109/L（P <0.0001）。阿伐曲泊帕組從給藥后第 4 天開始，觀察到血小板計數(shù)增加，在第 10-13 天達到峰值，診斷性檢查或手術(shù)后第 7 天降低，然后在第 35 天恢復(fù)至接近基線值。

遺傳毒性

阿伐曲泊帕 Ames 試/驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠`體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄性和雌性大鼠體內(nèi)的暴露量（以 AUC 計）分別為人推薦劑量（60 mg/天）下暴露量的 22 和 114 倍時，阿伐曲泊帕對生育力和早期胚胎發(fā)育未見影響。

致癌性

在兩年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予阿伐曲泊帕 20、60、160 mg/kg 和 20、50、160 mg/kg。雌性大鼠在 160 mg/kg/天劑量下可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（腸嗜鉻細胞樣細胞）胃腫瘤（類癌）發(fā)生率升高，該劑量下的暴露量（以 AUC 計）相當(dāng)于人推薦劑量 60 mg/天暴露量的 117 倍。胃類癌可能與毒性試驗中所觀察到的長期高胃泌素血癥有關(guān)。通常認為嚙齒類動物中高胃泌素血癥相關(guān)的胃類癌在人類中低風(fēng)險或與人類相關(guān)性低。

幼齡動物毒性

在幼齡大鼠 10 周重復(fù)給藥毒性試驗中，幼齡大鼠經(jīng)口給予阿伐曲泊帕 20~300 mg/kg/天，未見藥物相關(guān)的死亡或異常臨床癥狀；100、300 mg/kg/天劑量下胃出現(xiàn)劑量依賴性的腺上皮變性、再生性增生和萎縮，100 mg/kg/天劑量下雄性大鼠的暴露量（以 AUC 計）相當(dāng)于人推-薦劑量 60 mg/天暴露量的 14 倍；雌性大鼠在 300 mg/kg/天劑量下可見腎臟局灶性礦化的背景性病變發(fā)生率增加，該劑量下雌性動物的暴露量（以 AUC 計）相當(dāng)于人推薦劑量 60 mg/天暴露量的 50 倍。

代謝

阿伐曲泊帕主要通過細胞色素 P450（CYP）2C9 和 CYP3A4 代謝。

排泄

本品 88％ 經(jīng)糞便排泄，其中原型排泄占比 34％。僅 6％ 經(jīng)尿液排泄。

特殊人群

年齡（18-86 歲）、體重（39-175 kg）、性別、種族[白人、非洲裔美國人和東亞人（即日本人、中國人和韓國人）]、任何級別的肝功能損害[Child-Turcotte-Pugh，CTP A、B 和 C 級，或終末期肝病模型（MELD）評分 4-23]和輕度至中度腎功能損害（CLcr ≥ 30 mL/min）對阿伐曲泊帕的藥代動力學(xué)均無有臨床意義的影響。年齡（<18 歲）、重度腎功能損害（CLcr < 30 mL/min，Cockcroft-Gault），以及血液透析，對阿伐曲泊帕藥代動力學(xué)的影響尚不清楚。

25°C以下保存。