【背景及概述】[1][2]
依地酸二鈉是常用的金屬離子絡(luò)合劑，被列為GRAS安全物質(zhì)，收載于FDA《非活性成分指南》，英國(guó)也許可用于注射給藥制劑 。它能有效增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，其原理為依地酸二鈉可以與金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性螯合物，能夠防止自身的氧化，有利于提高藥物在制備、存儲(chǔ)和臨床配制過(guò)程中的穩(wěn)定性。由于注射劑的包材中含有金屬離子，在長(zhǎng)期放置過(guò)程中金屬離子析出對(duì)于藥物存在很大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)包材中含有的鈣、鋅、鋇、鉀、鎂、鐵等成分遷移人藥液發(fā)生氧化水解形成的產(chǎn)物會(huì)影響藥液的澄明度，對(duì)于強(qiáng)堿性藥物來(lái)說(shuō)，該影響更加嚴(yán)重。
目前國(guó)內(nèi)外規(guī)?；a(chǎn)依地酸二鈉的設(shè)備為一般的搪瓷反應(yīng)釜，其成熟工藝的工序大致如下：即取乙二胺四乙酸與氫氧化鈉或Na2CO3中和反應(yīng)，再經(jīng)濃縮、冷卻、結(jié)晶、過(guò)濾、脫水、干燥、包裝等工序獲得成品，然而由于各反應(yīng)物在反應(yīng)過(guò)程中一次性添加，反應(yīng)溶度不好控制，容易 有副反應(yīng)產(chǎn)生，成品率不高，純度也受到影響，外觀較次。故現(xiàn)有的這種生產(chǎn)依地酸二鈉的工藝及設(shè)備有待改進(jìn)。
【適應(yīng)癥】[3]
依地酸二鈉主要用于血鈣過(guò)高及洋地黃中毒引起的心律失常。亦用于鈣過(guò)量沉著性疾病，如： 冠狀動(dòng)脈硬化、周?chē)懿?、骨病變鈣化、鈣沉著性關(guān)節(jié)炎、硬皮病及用于診斷甲狀旁腺功能減退。
【規(guī)格】[4]
注射劑： 5ml ：1g。滴眼劑： 0.4%。
【用法用量】[3]
靜脈注射或靜脈滴注，1～3g/次 (兒童50mg/kg)，用50%葡萄糖40ml稀釋后緩慢靜脈注射，或靜脈滴注用10%葡萄糖500ml稀釋后于1～3h滴完。3～6d為1個(gè)療程，必要時(shí)隔7d重復(fù)。
【藥理作用】[5]
本品與依地酸鈉鈣相似，是氨基多羧酸類(lèi)金屬絡(luò)合劑，能與一些金屬離子結(jié)合形成穩(wěn)定的可溶性絡(luò)合物，由尿排出。能與二價(jià)、三價(jià)金屬離子結(jié)合成絡(luò)合物，當(dāng)pH>6.5時(shí)與鈣離子結(jié)合，可降低細(xì)胞外液游離鈣濃度，1 g本品可結(jié)合體內(nèi)鈣120 mg。以減少血鈣濃度，從而降低心肌的應(yīng)激性，延長(zhǎng)心肌不應(yīng)期。
【不良反應(yīng)】[3]
偶爾有惡心、嘔吐、腹痛; 血鈣下降過(guò)快引起肌肉震顫、抽搐。
【注意事項(xiàng)】[3]
(1) 應(yīng)給低鈣飲食。
(2) 定期查血、尿鈣含量。
(3) 血友病、血液凝固性降低、低血鈣及有肝腎疾病者忌用。
(4) 靜脈注射過(guò)快，可引起心臟驟停。
【其他用途】[2]
依地酸二鈉是強(qiáng)效螯合劑，防腐劑和抗氧化劑，因具有很高穩(wěn)定常數(shù)，能與堿金屬以外的絕大多數(shù)金屬離子生成穩(wěn)定的絡(luò)合物，消除金屬離子或由其引起的有害作用，抑制水煮食品的水混濁，防止食品氧化變色，從而起到抗氧化、護(hù)色、防腐的作用，使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是極為廣泛使用的護(hù)色劑、品質(zhì)改良劑和抗氧化劑，防腐保鮮劑，廣泛應(yīng)用于水果、蔬菜制品、奶制品、飲料、肉制品、果脯、醬料的保鮮、護(hù)色，也應(yīng)用于油脂、香精的抗氧化。
【制備】[2]
膜化學(xué)反應(yīng)器制造依地酸二鈉的方法，其包括如下步驟：
(1) 先把一定量的去離子水投入到上述膜化學(xué)反應(yīng)器內(nèi)，然后液體氫氧化鈉和乙 二胺四乙酸按照1:3.5～3.7的質(zhì)量比分4～10批交替投入到所述膜化學(xué)反應(yīng)器內(nèi)，即投入 一批乙二胺四乙酸后再投入一批氫氧化鈉，在最后一批氫氧化鈉投入過(guò)程中，多次測(cè)試中 和液pH值，根據(jù)pH值控制其余氫氧化鈉的加料速度及加料量，當(dāng)pH值達(dá)到4～4.5時(shí)停止投 料；
(2) 投料結(jié)束后，將該反應(yīng)溶液在溫度90～95℃的條件下保溫30～40min，并控制 反應(yīng)溶液的pH值為4～4.5；進(jìn)一步地，所述步驟(2)具體為：投料結(jié)束后，將該反應(yīng)溶液在溫度90～95℃的條 件下保溫30～40min，在保溫期間每隔5～15min檢測(cè)一次反應(yīng)溶液的pH值，并根據(jù)pH值的變 化向反應(yīng)溶液中添加乙二胺四乙酸或氫氧化鈉，調(diào)控反應(yīng)溶液pH值為4～4.5。
(3) 膜化學(xué)反應(yīng)器反應(yīng)結(jié)束后，依次經(jīng)過(guò)壓濾、結(jié)晶、脫水、干燥工序，獲得依地酸二鈉粉末。
【主要參考資料】
[1] 彭怡星, 賈元超. 依地酸二鈉對(duì)注射用艾司奧美拉唑鈉的影響[J]. 海峽藥學(xué), 2017, 29(1): 6-9.
[2] 李玉清.制造依地酸二鈉的方法 . CN201711389613.9 ，申請(qǐng)日2017-12-21
[3] 中毒防治大全
[4] 實(shí)用藥物手冊(cè)
[5] 臨床實(shí)用藥物手冊(cè)