【背景及概述】[1][2]
在耐藥菌日益嚴重的今日,尋找一種對耐藥的革蘭陰性菌有效的新藥是非常困難的。在過去的三十年里,沒有一種擁有新作用機制、對耐藥性的革蘭陰性菌有效的藥物提交上市,而這樣的結果是非常令人失望的。為了應付目前的挑戰(zhàn),一些已被人遺忘地“老藥”的使用結果卻是令人鼓舞的,替莫西林就是一個很好的榜樣。
替莫西林是由英國beecham制藥公司開發(fā)的、于二十世紀80年代個上市的對多種β-內酰胺酶穩(wěn)定的青霉素類抗生素。替莫西林是替卡西林在6α位引入了甲氧基的衍生物,由于甲氧基的存在,產生了較大的空間位阻,使得水分子無法向β-內酰胺環(huán)活性部位的進攻,避免了β-內酰胺環(huán)開環(huán)水解。
替莫西林具有良好的耐受性,與其它廣泛使用的青霉素類抗生素相比,每日只需用藥2次。替莫西林的分布體積在0.2左右,蛋白結合率在70%~80%之間;當劑量達到2g時,腎清除率可達到29.8ml/min,24h內尿中的回收率劑量為2g為68.1%。替莫西林注射后,在8h內,血藥濃度仍可超過敏感菌MIC90的兩倍以上,消除半衰期為4.5h。連續(xù)不斷的滴注替莫西林,可以改善其藥代動力學情況。
在水溶液中,替莫西林可以在幾天時間內不發(fā)生降解,保持藥物濃度在16mg/L以上。最近發(fā)現(xiàn)替莫西林的使用劑量可達到了每日6g,而不產生任何的不良反應,這些研究結果提示在使用過程中可以增加替莫西林的劑量。在確定不是銅綠假單胞菌感染的情況下,替莫西林代替碳青霉烯類抗生素,針對性治療這類感染是完全可行的。替莫西林蘊藏著新的商機,它幫助臨床醫(yī)生們在面對復雜情況時,多獲得一種選擇。
【適應癥】[3]
替莫西林臨床用于敏感G-菌所致的尿路、呼吸道、膽道、軟組織感染,以及敗血癥、腹膜炎、創(chuàng)口感染、膿腫、淋病等。
【規(guī)格】[4]
注射劑:每支0.5、1g。
【用法用量】[4]
肌注,成人一次0.5~1g,每日4次;靜脈或靜滴每日8~12g,分2~3次給予;重癥者每日18~24g。兒童一日用量200~300mg/kg,嬰兒一日用量225mg/kg,7日齡以下幼兒為每日150mg/kg,分次給予。
【藥理作用】[3]
替莫西林為耐β-內酰胺酶半合成青霉素,抗菌譜包括除綠膿桿菌外的G-菌,尤其是對大腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬和枸櫞酸菌屬等均有抑制作用。對β-內酰胺類抗生素耐藥的腸桿菌屬多數(shù)對本品仍敏感。
【藥代動力學】[4]
替莫西林肌肉注射后2h可達血藥濃度峰值,靜注1g的高峰血清濃度為243μg/kg。PBP為85%。t1/2為4.5~5.4h,24h尿中排出量為給藥量的81%。腎功能減退時將有積蓄現(xiàn)象,血清半衰期可延長至15~20h。
【不良反應】[4]
偶見惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。大劑量給藥可出現(xiàn)神經系統(tǒng)反應。個別病人可見嗜中性粒細胞減少或轉氨酶升高。少數(shù)病人出現(xiàn)瘙癢等。
【注意事項】[4]
(1) 用前需做青霉素過敏試驗,過敏者禁用。
(2) 妊娠及哺乳期婦女、腎功能不全者慎用。
【制備】[1]
替莫西林臨床應用其鈉鹽形式,制備方法如下:
一種替莫西林鈉的制備方法,其特征在于:用替卡西林鈉為起始原料與鹵代試劑 在甲氧基堿條件下反應,淬滅、后處理、凍干得到替莫西林鈉。具體包括如下步驟:
1)替卡西林鈉加入溶劑A攪拌溶解,即得替卡西林鈉溶液;
2)將甲氧基堿與溶劑B、投入干燥的反應瓶中,冷卻到-30℃~-60℃,滴加上述替卡西林鈉溶液與鹵代試劑的混合液,滴畢于-30℃~-60℃反應2~5小時,淬滅、后處理、凍干得到替莫西林鈉;其中化合物替莫西林鈉的收率50%~65%,純度大于95%。其合成路線如下:
【主要參考資料】
[1] 張穎;馬海斌;劉鵬;高國銳;王學斌;馬元新;孫曉斌;李洪爽;鄭良文.替莫西林鈉的制備方法 CN201410170590.2,申請日2014-04-26
[2] 汪令, 趙經偉, 賈愛瓊. 替莫西林的臨床應用進展[J]. 國外醫(yī)藥: 抗生素分冊, 2012 (3): 128-130.
[3] 新全實用藥物手冊
[4] 常用新藥手冊