【背景及概述】^[1][2]

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，肥胖已成為非傳染性的大流行病。肥胖人群伴發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥涉及人體多個(gè)系統(tǒng)，如心血管、神經(jīng)、呼吸、內(nèi)分泌和胃腸道等。對(duì)肥胖者來說體重減少5% ～10%就能顯著改善肥胖相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素。因此，有效的減肥措施為社會(huì)所期待。鑒于節(jié)食、運(yùn)動(dòng)等生活方式調(diào)節(jié)的局限性，藥物減肥仍然是最有效、患者順應(yīng)性的治療方式。目前美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于肥胖癥長(zhǎng)期治療的藥物只有西布曲明和奧利司他兩種，其有效性及心血管和消化系統(tǒng)的副作用限制了進(jìn)一步應(yīng)用。

利莫那班(Rimonabant Hydrochloride)是一種大麻素受體1(CB1)拈抗劑，通過阻斷腦組織中的大麻素受體來降低人的食欲和煙癮，可用于肥胖、煙癮、高血壓、 血脂異常和2型糖尿病和代謝綜合癥的治療，同時(shí)可以降低膽固醇，具有預(yù)防肥胖人群患上心臟病和糖尿病的功效，已于2006年在多個(gè)國(guó)家上市。此外，基礎(chǔ)和臨床研究都證實(shí)了利莫那班能有效改善肥胖癥伴發(fā)的高血糖、胰島素抵抗以及脂代謝紊亂。但是目前對(duì)利莫那班上述作用機(jī)制的了解尚為粗淺，更確切的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究闡明。鑒于其具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)價(jià)值，開發(fā)具有工業(yè)化潛力的鹽酸利莫那班的合成工藝具有廣闊的市場(chǎng)前景。

【藥理作用及應(yīng)用】^[2]

利莫那班作為特異性CB1拮抗劑，分別通過作用于中樞和外周CB1 受體兩條途徑實(shí)現(xiàn)其減肥效應(yīng)。利莫那班的減肥效應(yīng)可以分為兩個(gè)階段：在藥物治療初期，體重的減輕源于藥物拮抗中樞部位CB1 受體所產(chǎn)生的明顯的食欲抑制、攝食減少。之后機(jī)體對(duì)藥物的耐受性產(chǎn)生，食欲抑制效應(yīng)減弱甚至消失。隨后出現(xiàn)的長(zhǎng)時(shí)間的體重減輕效應(yīng)來源于藥物的外周作用機(jī)制，即利莫那班通過作用于胃腸道、脂肪細(xì)胞、骨骼肌和肝臟上的CB1 受體調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝，從而減輕體重。

1）利莫那班的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用及對(duì)食欲的調(diào)節(jié)：大麻素系統(tǒng)內(nèi)源性配體anandamide 通過激活CB1受體引起大鼠食欲增加；相反，預(yù)先腦室內(nèi)注射利莫那班可以降低anan-的促進(jìn)食欲作用。B 受體激動(dòng)劑對(duì)食物攝取的增強(qiáng)效應(yīng)明顯地偏好于可口、美味食物和甜食。而利莫那班則可以降低攝食甜食、啤酒和酒精的欲望。因此，B 受體拮抗劑是特殊飲食紊亂的肥胖患者的理想藥物。

2）利莫那班在外周組織的作用：最近的研究發(fā)現(xiàn)，短期和長(zhǎng)期給予利莫那班可以促進(jìn)骨骼肌增加葡萄糖的攝取量，激活肥胖小鼠產(chǎn)熱過程，增加體內(nèi)氧消耗量。脂肪組織分泌的Acrp30 具有增強(qiáng)脂肪酸氧化、降低增高的血糖和胰島素、減輕體重的作用。研究證實(shí)，利莫那班可以明顯刺激肥胖的Zucker 鼠血漿Acrp30 蛋白的mRNA 表達(dá)增加，促進(jìn)Acrp30發(fā)揮作用；在培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞中，也已證實(shí)利莫那班可以引起Acrp30 蛋白mRNA 表達(dá)增加。

【不良反應(yīng)】^[3]

盡管利莫那班治療減肥的效果顯著，但近些年來所報(bào)道的不良反應(yīng)也不容忽視。在RIO-Europe中，以5mg和20mg的劑量服用利莫那班的人比安慰劑對(duì)照組頻繁出現(xiàn)惡心嘔吐(5.1％，12.9％ 和4.3％)、腹瀉(分別為6.0％，7.2％和3.0％)、頭暈(分別為7.0％，8.7％和4.9％)、精神錯(cuò)亂(分別為2.3％，3.7％ 和3.O％)。這些現(xiàn)象也同樣出現(xiàn)在RIO-Lipids的研究中。對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的綜合分析表明，利莫那班可增加精神方面的嚴(yán)重不良反應(yīng)，即抑郁和焦慮。

2007年6月29日，賽諾菲一安萬特(Sanofi-Aventis)公司宣布撤消利莫那班在美國(guó)的新藥上市申請(qǐng)。6月初，F(xiàn)DA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)的l4名委員一致反對(duì)批準(zhǔn)利莫那班，原因是在服用利莫那班的患者中出現(xiàn)了癲癇發(fā)作、抑郁、焦慮、失眠、攻擊性和自殺傾向等神經(jīng)和精神方面的副作用

【制備】^[4]

方法1：4氯苯丙酮經(jīng)α溴代后與 乙酰乙酸乙酯在強(qiáng)堿條件下反應(yīng)，經(jīng)柱純化后與2，4二氯苯胺重氮鹽(由2，4二氯苯胺 在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)制得)環(huán)合后得酯基化合物(1)，經(jīng)酯水解得羧酸化合物 (2)，再與N氨基哌啶成酰胺并成鹽得鹽酸利莫那班。

方法2：于超低溫且無氧條件下，4氯苯丙酮經(jīng)六甲基二硅基胺基鋰 (LiHMDS)作用后與草酸二乙酯反應(yīng)，再與2，4二氯苯肼反應(yīng)成腙、環(huán)合得1、經(jīng)酯 水解得羧酸化合物2、酰胺化最后成鹽得鹽酸利莫那班。

方法3：4氯苯丙酮與三甲基氯硅烷生成烯醇硅醚化合物，與草酸單酰氯單乙酯反應(yīng)后，成腙，環(huán)合，酯水解、酰胺化后成鹽得鹽酸利莫那班。

方法4：以 2氧代3甲基丁二酸二乙酯為起始原料，與2，4二氯苯肼縮合得吡唑酮化合物，再與三 氟甲基磺酸酐反應(yīng)進(jìn)行烯醇化后，在Pd(PPh3)4存在下與4氯苯硼酸反應(yīng)得酯1，1為合成利莫那班的關(guān)鍵中間體。該法采用先環(huán)合，再引入側(cè)鏈的方法合成目標(biāo)物。

方法5：將4[1(4氯苯基)丙基1烯基] 嗎啡啉(由4氯苯丙酮與嗎啡啉加成制備得到)和Shiff堿化合物(由2，4二氯苯胺經(jīng) 重氮化后與氯代乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到)在堿性條件下環(huán)合得1，LiOH條件下酯水解 得羧酸化合物2，2與草酰氯反應(yīng)成酰氯后與N氨基哌啶成酰胺，繼而成鹽得鹽酸利莫那班。

【主要參考文獻(xiàn)】

[1] 高嘯, 許騰, 廖丹, 等. 利莫那班對(duì)糖尿病大鼠花生四烯酸乙醇胺及糖代謝的影響[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2016, 22(21): 4280-4282.

[2] 湯劐菱, 王莉莉, 王莉, 等. 利莫那班減肥作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2007 (7): 844-847.

[3] 馬微, 付麗, 王海波, 等. 新型減肥藥利莫那班的研究進(jìn)展[J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2010, 23(1): 19-21.

[4] 楊照；方正；王志祥；韋萍.鹽酸利莫那班的合成方法. CN201110089454.7，申請(qǐng)日2011-04-11