氯喹作為一種傳統(tǒng)經(jīng)典的抗瘧疾藥物，大家對(duì)這個(gè)名字并不陌生。1934年，它在德國拜耳實(shí)驗(yàn)室被首次合成，盡管顯示出抗瘧疾的功效，但是由于被發(fā)現(xiàn)“在人類使用中毒性太大”而一度被放棄。在上世紀(jì)40年代初期，在一次軍方發(fā)起的抗瘧疾藥物研發(fā)中，這個(gè)藥被重新受到重視，于1946年被命名為“氯喹”，并用于全世界瘧疾的治療。

隨著科學(xué)家對(duì)它研究的深入，這個(gè)藥物不僅可以抗瘧疾，還可以抗一部分細(xì)菌、真菌、病毒，其中就包括冠狀病毒，因此今天又躍入大家的眼簾。但是從它的發(fā)展歷史看到，要用好這個(gè)藥，安全性是一個(gè)重要的方面。打開WHO網(wǎng)站上氯喹相關(guān)藥物不良反應(yīng)，從發(fā)生種類看的確不少。其中發(fā)生頻率相對(duì)比較高的是胃腸道相關(guān)問題、皮膚相關(guān)問題、神經(jīng)系統(tǒng)問題、眼睛問題等。從不良反應(yīng)發(fā)生的年齡分布可以看到從兒童到老年都有不同程度的發(fā)生。

當(dāng)氯喹用于預(yù)防和治療瘧疾時(shí)，由于劑量相對(duì)較低，副作用較輕微，發(fā)生頻率不高。包括惡心，嘔吐，腹瀉，失眠，頭痛，皮疹和瘙癢。盡管如此，需要注意的是，氯喹的治療濃度范圍極其狹窄，在用藥過量時(shí)非常危險(xiǎn)。

首先我們梳理一下氯喹用于既往的適應(yīng)癥治療中，那些眾多的不良反應(yīng)發(fā)生都有哪些特點(diǎn)？哪些短程用藥過程中就會(huì)出現(xiàn)？哪些更傾向于和長(zhǎng)療程大劑量使用相關(guān)。

磷酸氯喹片口服給藥?？诜?，它的吸收很好，可達(dá)90%。其口服后會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉的不良反應(yīng)。當(dāng)和食物同時(shí)服用，有助于減輕胃腸道不良反應(yīng)，并且可以促進(jìn)藥物的吸收。需要注意抗酸藥物會(huì)影響氯喹的吸收，因此服藥前后四小時(shí)不要服用抗酸藥物。

瘙癢是氯喹使用中最常見的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)。服藥后10小時(shí)即可出現(xiàn)，24小時(shí)后瘙癢程度最明顯，這和口服氯喹后，其血漿中濃度時(shí)程有一定的關(guān)系。在很多病例中，發(fā)生的部位主要是手掌和腳底。其引起的比較嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道是Stevens-Johnson syndrome (SJS),曾有患者服用了一個(gè)治療周期三天的藥物后出現(xiàn)了這個(gè)不良反應(yīng)。

精神和神經(jīng)系統(tǒng)方面的影響主要包括抑郁、焦慮、癲癇和躁狂發(fā)作。相關(guān)癥狀可以呈現(xiàn)早期出現(xiàn)逐漸加重的表現(xiàn)，如用藥后2~7天，之后持續(xù)數(shù)周，因此對(duì)于有相關(guān)基礎(chǔ)疾病，如癲癇的患者，需要告知這種可能性。

視網(wǎng)膜毒性主要和長(zhǎng)程用藥有關(guān)，美國眼科協(xié)會(huì)曾建議當(dāng)患者用藥超過5年或者累積用量超過1000g時(shí)就要開始考慮每年進(jìn)行相關(guān)篩查隨訪了。

聽力方面的損害也是和累積劑量以及長(zhǎng)程用藥相關(guān)。盡管如此，對(duì)于已經(jīng)存在聽力受損的患者，使用氯喹需謹(jǐn)慎，用藥過程中如果出現(xiàn)聽力進(jìn)一步減退，立即停用氯喹。

氯喹會(huì)引起嚴(yán)重的低血糖癥狀，包括意識(shí)喪失，無論在使用或不使用糖尿病治療藥物的患者中都會(huì)發(fā)生，這可能危及生命。 因此應(yīng)告知接受氯喹治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)以及相關(guān)的臨床體征和癥狀，及時(shí)處理。

當(dāng)氯喹大劑量長(zhǎng)程用于一些風(fēng)濕性疾病的治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)障礙和心肌病。

其次我們從藥物相互作用的角度分析一下合并用藥環(huán)節(jié)產(chǎn)生的安全性相關(guān)問題。

氯喹進(jìn)入人體后，在組織中分布非常廣泛，可以蓄積在肝、脾、腎、肺、含黑色素的組織如視網(wǎng)膜以及內(nèi)耳等部位。因此其消除半衰期非常長(zhǎng)，可以達(dá)30到60天。曾有研究顯示，單劑量給與氯喹后119天，仍然可以在尿液中檢測(cè)到它。

所以無論是用藥過程中還是用藥后相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，都要關(guān)注到潛在的藥物相互作用的問題，下面列舉一些比較有代表性的情況。

1、西咪替丁可抑制氯喹的代謝，導(dǎo)致其血藥濃度升高，出現(xiàn)中毒癥狀，如煩躁、癲癇發(fā)作、心臟驟停等。該相互作用嚴(yán)重性：重要，建議避免合用。

2、氯喹和環(huán)孢素合用可引起后者血藥濃度上升，出現(xiàn)環(huán)孢素相關(guān)毒性反應(yīng)，如腎功能受損，膽汁淤積等。該相互作用嚴(yán)重性：中等，建議密切監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度，必要時(shí)停用氯喹。

3、氯喹和具有QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物合用時(shí)，其可增加這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，QT延長(zhǎng)的幅度會(huì)隨著藥物濃度的增加而增加。所以存在下列QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用氯喹：

-心臟疾病，例如心力衰竭，心肌梗塞，

4、氯喹和具有降低血糖效應(yīng)的藥物合用時(shí)，會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該相互作用嚴(yán)重性：中等，處理上建議密切監(jiān)測(cè)血糖及是否有低血糖相關(guān)癥狀出現(xiàn)。

最后看一下氯喹在特殊人群中的使用。

孕婦：該藥物可以通過胎盤，目前沒有非常充分的證據(jù)評(píng)價(jià)其對(duì)胎兒的影響，結(jié)論不統(tǒng)一。目前關(guān)于其對(duì)胎兒影響的報(bào)道有先天性失明、耳聾等。基于目前的證據(jù)，該藥對(duì)胎兒的影響不能完全排除，因此在用藥前需要進(jìn)行充分的受益評(píng)估。

哺乳期：氯喹在乳汁中有一定程度的分泌，但是量非常少，評(píng)估時(shí)需要注意母親的服用劑量，對(duì)于預(yù)防瘧疾時(shí)比較低的藥物劑量，美國兒科協(xié)會(huì)和WHO認(rèn)為母親服用氯喹在哺乳期是可接受的。如果是用于風(fēng)濕性疾病而需要長(zhǎng)期大劑量服用該藥時(shí)，建議還是暫停哺乳。

兒童：氯喹可以作為嬰幼兒抗瘧藥物，要注意安全性。WHO提醒不要用于G6PD缺乏的嬰幼兒。不要讓孩子隨意接觸到藥物。曾有報(bào)道兒童服用劑量低至300mg仍然出現(xiàn)了死亡，2~3倍的治療劑量對(duì)于兒童有時(shí)就是致命的。因此盡管有研究提示兒童中氯喹的血藥濃度相對(duì)成人是偏低的，但是WHO不建議在兒童中上調(diào)藥物劑量。

老年人：主要考慮到很多老年人會(huì)有腎功能受損，而該藥主要經(jīng)腎排泄，因此該藥用于老年患者時(shí)需要根據(jù)腎功能情況進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。用于嚴(yán)重腎功能損害時(shí)（GFR<10ml/min）,給與常規(guī)劑量的50%。氯喹可以蓄積在肝組織內(nèi)，并且其在肝臟中代謝，因此對(duì)于基礎(chǔ)有肝功能減退的患者，尤其是有肝硬化的患者，使用過程中需要密切監(jiān)測(cè)是否有不良反應(yīng)相關(guān)表現(xiàn)。

主要參考資料：

美國氯喹藥品說明書

英國氯喹藥品說明書

Micromedex、uptodate等數(shù)據(jù)庫氯喹藥物信息

Meyler’s side effect of antimirobial drugs