概述^[1][2]

氯喹(chloroquine)的臨床應(yīng)用為氯喹雙磷酸鹽，呈白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)192～195℃(分解)，無(wú)臭，味苦，遇光漸變色;易溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑。氯喹(Chloroquine)1944年開(kāi)始應(yīng)用于臨床，最初用來(lái)治療急性瘧疾或控制瘧疾癥狀，以后用途逐漸擴(kuò)大。隨著臨床應(yīng)用的推廣，還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲(chóng)病、肺吸蟲(chóng)病、結(jié)締組織病等。此外，可用于治療光敏性疾患，如日曬紅斑癥等。最新研究表明，其對(duì)新冠病毒肺炎有一定的治療效果。

藥理作用^[2]

本品能殺滅紅細(xì)胞內(nèi)各發(fā)育階段的瘧原蟲(chóng)，對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)裂殖體有快、強(qiáng)且持久的作用。對(duì)紅細(xì)胞外期瘧原蟲(chóng)無(wú)效，不能阻止復(fù)發(fā)與根治間日瘧;惡性瘧因無(wú)紅細(xì)胞外期，所以能被根治。氯喹對(duì)紅細(xì)胞前期無(wú)效，不能用于病因預(yù)防，對(duì)配子體亦無(wú)直接作用，不能中斷瘧疾的傳播。本品口服吸收快而完全，1～2小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值。體內(nèi)半衰期為5日。本藥分布在肝、脾、肺，腦組織及紅細(xì)胞中的濃度分別為血漿的200～700倍、10～30倍和10～20倍;在瘧原蟲(chóng)侵入的紅細(xì)胞中本藥濃度又比正常紅細(xì)胞高25倍。大部分經(jīng)肝代謝，經(jīng)尿排泄，其中10%～20%為原形。

合成方法^[3]

S型：向500mL配有恒壓漏斗和回流冷凝管的三口燒瓶中加入200mL四氫呋喃(溶劑)、 2.64g(0.12mol)硼氫化鋰(還原劑)和4.18g(0.012mol)(+)-聯(lián)萘酚磷酸酯(手性試劑)，室 溫?cái)嚢?0min，得混合液，向恒壓漏斗中加入17.8g(0.1mol)4-氨基-7-氯喹啉、15.7g (0.12mol)5-二乙胺基-2-戊酮和100mL的四氫呋喃，并由恒壓漏斗緩慢滴入混合液(約 30min)，滴完后繼續(xù)于室溫反應(yīng)1h，然后升溫至50℃保溫反應(yīng)。TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完后(本 實(shí)施例需要16h)，自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入400mL飽和食鹽水，然后用乙酸乙酯 萃取，每次150mL，萃取3次。萃取得到的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 溶劑(真空度10KPa，操作溫度40℃)，加入裝有200g硅膠(200～300目)的層析柱中，以洗脫 劑(丙酮:甲醇:三乙胺的體積比＝50:50:1)等度洗脫，TLC檢測(cè)，合并相同流出液后旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去溶劑(真空度10KPa，操作溫度40℃)得棕色固體，然后加入丙酮與甲醇的混合溶劑 (其中，丙酮:甲醇的體積比＝70:30，這里甲醇還可以用乙醇或異丙醇替換)中，在回流狀 態(tài)，逐步加入混合溶劑至固體產(chǎn)物剛好溶解，繼續(xù)回流30min后靜置，冷卻，抽濾、40℃干燥。 得黃色固體狀(+)-(S)-氯喹21.7g，產(chǎn)率為68％。熔點(diǎn)：65～67℃，產(chǎn)物對(duì)映選擇性經(jīng)手性HPLC分析，ee％＝92％,[α]20.5D＝+96.8°(c＝1,EtOH)。ESI-MS:320(M+H),1HNMR(CDCl3 300MHz)δppm:1.03-1.08(6H,t)；1.32(3H,d)；1.65-1.83(4H,m)；2.52-2.66(6H,m)；3.70- 3.77(1H,m)；5.33(1H,br s)；6.42(1H,d)；7.34(1H,dd)；7.74(1H,d)；7.95(1H,d)；8.51 (1H,d)。13CNMR(CDCl3 75MHz)δppm:11.1；20.1；23.6；34.3；46.7；48.1；52.3；99.1；117.3； 121.2；124.8；128.5；134.6；149.0；149.2；151.8。與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

R型：反應(yīng)過(guò)程及產(chǎn)物處理上述相似，不同之處在于：溶劑、還原劑及手性試劑分 別為：160mL二甲基甲酰胺(三口燒瓶中用100mL，恒壓漏斗中用60mL)、45.1g(0.16mol)四丁 基氰基硼烷化銨和2.4g(0.016mol)(L)-酒石酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由 恒壓漏斗緩慢滴入還原劑及手性試劑的混合液后繼續(xù)于室溫反應(yīng)1.5h，保溫反應(yīng)溫度為60 ℃，保溫時(shí)間14h。產(chǎn)物為棕色固體狀(-)-(R)-氯喹11.8g，產(chǎn)率為36.5％；對(duì)映選擇性經(jīng)手性 HPLC分析，ee％＝68％,[α]20.5D＝-71.7°(c＝1.04,EtOH)。

主要參考資料

[1] 中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)·十八 藥物學(xué)與藥理學(xué)

[2] 臨床用藥速查手冊(cè)

[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201610133079.4 一種光學(xué)純(R)/(S)-氯喹的不對(duì)稱(chēng)合成方法【公開(kāi)】/一種光學(xué)純(R)/(S)?氯喹的不對(duì)稱(chēng)合成方法【授權(quán)】