背景及概述^[1][2]

2,4,6-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的藥物中間體。目前報道2,4,6-二氯-5-嘧啶甲醛的合成方法主要分為以下幾類：1、以2,4,6-二氯-5-溴（碘）嘧啶為起始原料，通過與格氏試劑或丁基鋰反應(yīng)后，再與DMF，甲酸甲酯或N-甲?；鶈徇磻?yīng)獲得目標(biāo)分子，該合成方法中的反應(yīng)溫度一般需要低溫-78℃，收率相對較低；2、以尿嘧啶為起始原料，通過與甲醛在氫氧化鋇催化下反應(yīng)生成5-羥甲基尿嘧啶，進(jìn)一步通過氧化劑二氧化錳氧化獲得尿嘧啶-5-甲醛，然后經(jīng)三氯氧磷反應(yīng)三步發(fā)應(yīng)得目標(biāo)分子，三步反應(yīng)摩爾收率在45%，重量收率33.2%。

2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛

應(yīng)用^[3]

2,4,6-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的醫(yī)藥中間體，2,4,6-二氯-5-嘧啶甲醛可以與水合肼反應(yīng)生成2-氯吡唑并嘧啶,2-氯吡唑并嘧啶是一種重要的新藥中間體，2,4,6-二氯-5-嘧啶甲醛可以繼續(xù)反應(yīng)生成2-氯吡唑并嘧啶，其醛基可以氧化成羧酸，2,4,6-位的氯可以發(fā)生親核取代反應(yīng)生成嘧啶衍生物。

制備^[2]

取尿嘧啶25克，加入到含有15克八水氫氧化鋇的400毫升水中，然后滴加54毫升37%的甲醛溶液，磁力攪拌下回流半小時，以溶解尿嘧啶，室溫條件下反應(yīng)過夜，通入二氧化碳?xì)怏w使氫氧化鋇轉(zhuǎn)化成碳酸鋇沉淀出來，過濾，水相蒸干，得到粘狀物，250毫升70%的乙醇回流兩小時，放置在冰箱中4小時有白色的純凈的，5-羥甲基尿嘧啶析出，過濾，烘干得到23克，產(chǎn)率為73%。23克5-羥甲基尿嘧加入到400毫升的氯仿中，加入100克二氧化錳，加熱回流10小時，趁熱過濾，濾餅用200毫升氯仿再回流半小時，趁熱過濾，再重復(fù)操作一次，合并氯仿，旋干，得到2,4,6-二羥基-5-嘧啶甲醛的粗品14克。14克2,4,6-二羥基-5-嘧啶甲醛加入到100毫升三氯氧磷中，回流5小時，旋掉50毫升左右的三氯氧磷，將殘余物倒入200克冰水中，100毫升乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，過柱，得到純凈的白色的2,4,6-二氯-5-嘧啶甲醛8.3克。

主要參考資料

[1] 武少婕, 盧一鳴, 雷卓楠, 蔣演, 張文慧, & 齊樂等. (2019). 4-氨基-5-取代-1,2,4-三唑-3-硫酮席夫堿的合成、生物活性及分子對接. 有機化學(xué)(7), 1939-1944.

[2] 李春雷, 丁炬平, 張仁延, & 余強. 一種2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成方法.  CN102731412 A.

[3] 周根, 劉歡歡, 王丹丹, 韓朔楠, 楊超, & 林冰等. (2017). 嘧啶拼接3-烯鍵氧化吲哚衍生物的合成及其抗腫瘤活性. 合成化學(xué)(3).