【背景及概述】[1][2]
Lorlatinib（勞拉替尼）是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種新型、可逆、強(qiáng)效小分子ALK和ROS1抑制劑，其對(duì)ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用，因而被譽(yù)為第3代ALK抑制劑。2016年6月5日，輝瑞在ASCO會(huì)議上公布了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)，輝瑞公司宣布勞拉替尼的I /II期臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)。該藥是新一代A LK-ROS1酪氨酸激酶抑制劑。研究顯示，ALK 或ROS1陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，包括腦轉(zhuǎn)移者，對(duì)該藥有臨床治療反應(yīng)。此資料已在5 2 屆國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)表。I 期臨床試驗(yàn)中患者未用藥治療或使用過(guò)1 種酪氨酸激酶抑制劑而病情加重者經(jīng)該藥劑量遞增治療后，總有效反應(yīng)率4 6%。平均無(wú)病情加重存活時(shí)間1.4 個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移癌體積減小。I 期試驗(yàn)時(shí)患者每晶1-2 次連續(xù)給藥，主要目標(biāo)是確定耐受劑量，推薦I期臨床試驗(yàn)劑量?；颊哂盟巹┝克皆?0 -20 0 m g ，推薦II期臨床試驗(yàn)劑量為每日10 0 m g l 次。最常見(jiàn)不良反應(yīng)有血膽固醇過(guò)多( 69 % ) 和外周水腫( 37 % )。進(jìn)行中的fl 期臨床試驗(yàn)總?cè)脒x患者24 0 名。
2017年4月27日輝瑞公司宣布FDA授予下一代間變性淋巴瘤激酶（ALK）/原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶（ALK/ROS1）抑制劑勞拉替尼（lorlatinib）突破性治療藥資格，用于一種以上ALK抑制劑無(wú)效ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者。85%肺癌患者屬于難治性NSCLC，近57% NSCLC患者診斷發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移，5年存活率僅為5%。NSCLC可進(jìn)一步分為若干亞型，其中3%～5%屬于ALK陽(yáng)性；；正在進(jìn)行的勞拉替尼治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLCⅠ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其療效和安全性資料支持其突破性治療藥資格。此外，開(kāi)放、隨機(jī)、兩組比較的Ⅲ期臨床CROWN試驗(yàn)，即勞拉替尼與克唑替尼（crizotinib）一線治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC的比較研究開(kāi)始入選患者。勞拉替尼在臨床前肺癌模型上對(duì)ALK/ROS1染色體重排具高活性。該藥可對(duì)其他ALK抑制劑耐藥的腫瘤突變有抑制作用，并可穿透血腦屏障，目前全球尚未批準(zhǔn)任何適應(yīng)證。2018年2月12日，輝瑞宣布FDA受理勞拉替尼用于治療既往接受過(guò)至少一種ALK抑制劑的轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的上市申請(qǐng)，并授予了優(yōu)先審評(píng)資格。勞拉替尼預(yù)計(jì)在今年可獲批上市。
【結(jié)構(gòu)】
【適應(yīng)癥】[2]
2017年4月27日，輝瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制劑勞拉替尼被FDA授予突破性藥物資格，用于既往接受過(guò)一種或多種ALK抑制劑治療，治療后疾病進(jìn)展的、ALK陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性NSCLC。
【藥理作用】[3]
勞拉替尼是一種ALK抑制劑。ALK 是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，與白細(xì)胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年，ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（large-celllymphoma，ALCL）中被發(fā)現(xiàn)。ALK 基因位于人類(lèi)染色體2p23，編碼1620 個(gè)氨基酸的多肽，經(jīng)過(guò)翻譯后修飾，生成200～220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 個(gè)氨基酸組成的胞外配體結(jié)合域、跨膜域及胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。ALK 在各個(gè)物種中均高度保守，在成人大腦中表達(dá)的ALK被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中扮演重要角色ALK 在小腸、睪丸、前列腺及結(jié)腸中也有表達(dá)，但其在正常淋巴組織、肺及其他組織中不表達(dá)。ALK 可激活多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括磷脂酶Cγ，JAK 激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signaltransducer and activator of transcription-3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3- 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化及抗細(xì)胞凋亡。在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了ALK 基因重組、突變或擴(kuò)增，包括淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。截至目前，已有21個(gè)不同的基因被發(fā)現(xiàn)與ALK 發(fā)生易位，不同的ALK融合蛋白可能引起不同信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖速率、侵襲及致瘤能力均不同。勞拉替尼的耐受性很好，僅在200 mg 出現(xiàn)一個(gè)限制劑量的毒性反應(yīng)，推薦的Ⅱ期劑量每天固定為100 mg。在本次試驗(yàn)的ALK陽(yáng)性患者中，46%（19/41）的患者顯示了客觀緩解，在有反應(yīng)的患者中，58%（11/19）此前曾使用2種或多種抗ALK 靶向制劑治療。
【制備】[4]
方法1：使用芳基胺化合物2為原料，通過(guò)與溴代化合物3耦合得到中間體4，中間體4經(jīng)過(guò)酯的水解后得到羧酸化合物5，脫去Boc保護(hù)基后即可得到前體化合物6，最后經(jīng)過(guò)分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)即可得到勞拉替尼（Lorlatinib）
方法2：用雙Boc保護(hù)的芳胺硼酸酯化合物9為原料與化合物3進(jìn)行耦合得到中間體10，從而成功避免了初始工藝中產(chǎn)生原料自身耦合副產(chǎn)物的情況；脫去Boc保護(hù)基后，研究人員使用了TMSOK替代NaOH進(jìn)行酯基水解，成功避免了氰基水解的問(wèn)題；而且，研究人員通過(guò)對(duì)分子內(nèi)酰胺縮合條件的優(yōu)化，使該步驟產(chǎn)率從29%提升到了56%。
【主要參考資料】
[1] 黃世杰. 新一代 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制劑勞拉替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌獲預(yù)期值[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志, 2016, 43(4): 756.
[2] 黃世杰. FDA 授予治療 ALK 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的下一代 ALK/ROS1 抑制劑勞拉替尼突破性治療藥資格[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志, 2017, 5: 002.
[3] 王永生, 周彩存. ALK 抑制劑研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志, 2018, 10(7): 44-49.
[4] 《Exploratory Process Development of Lorlatinib》，2018