【背景及概述】[1][2]
CD13 即氨肽酶N（Aminopeptidase N，APN），是一種分子質(zhì)量約為150 kD的具有金屬蛋白酶活性的跨膜糖蛋白。近年來研究表明，CD13 與腫瘤血管、腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞之間關(guān)系密切，其在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中特異表達(dá)與腫瘤血管的形成密切相關(guān)，在腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附以及腫瘤血管生長等過程中起著重要的作用，是腫瘤抗血管治療的重要靶點(diǎn)。氨肽酶抑制劑在體內(nèi)能夠發(fā)揮多重抗腫瘤效應(yīng)，具有良好的應(yīng)用前景。
烏苯美司（Ubenimex）又名N-[（2S，3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，是日本學(xué)者1976 年從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離所得的氨肽酶抑制劑。有研究表明，烏苯美司有明顯的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)功能，對急性白血病、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌等有著明顯的治療作用。。作為一種小分子二肽化合物的烏苯美司系氨肽酶抑制劑，CD13 是其作用的主要靶點(diǎn)。烏苯美司通過抑制CD13 的活性，從而干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
此外，烏苯美司還可作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞的功能，使其DNA 合成增加，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）的殺傷活力；同時，其還可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓細(xì)胞再生及分化，起到調(diào)節(jié)、增強(qiáng)、興奮和恢復(fù)機(jī)體的免疫功能的作用。烏苯美司作為氨肽酶抑制劑，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)機(jī)體免疫力，臨床上對其研究主要集中于對各種癌癥的作用研究以及聯(lián)合其他藥物的輔助治療。但是，目前關(guān)于增強(qiáng)烏苯美司對機(jī)體腫瘤細(xì)胞的敏感性，減少對正常機(jī)體細(xì)胞毒副作用的報道較少，且其確切的有效性和安全性也有待于進(jìn)一步考察?？梢姡岣邽醣矫浪緦δ[瘤細(xì)胞的靶向治療作用以及減少對正常細(xì)胞的毒副作用具有重要的臨床價值。因此，研制針對性更強(qiáng)、效率更高、不良反應(yīng)更少的烏苯美司靶向制劑是當(dāng)前研究的主要方向。
【藥理作用】[3]
本品是一種細(xì)胞膜表面抑制劑，可抑制細(xì)胞膜表面的氨肽酶和亮氨酸氨肽酶的活性。本品能選擇性增加脫氧胸腺嘧啶核苷對T淋巴細(xì)胞的參與，加速T淋巴細(xì)胞的DNA合成，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分化增殖，并增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能，從而加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。但目前，本品對細(xì)胞膜表面酶的抑制作用與免疫增強(qiáng)效應(yīng)間的關(guān)系尚不清楚。動物實(shí)驗(yàn)表明，本品能抑制Gardner淋巴肉瘤、IMC癌等生長緩慢的腫瘤細(xì)胞增殖，延緩甲基膽蒽誘發(fā)小鼠鱗狀上皮細(xì)胞癌的產(chǎn)生，可抑制P388白血病實(shí)驗(yàn)動物的癌細(xì)胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
【藥代動力學(xué)[3]
口服吸收良好，約85%以原形從尿中排出，7%～15%在肝中代謝為藥理活性更強(qiáng)的對羥基抑氨肽酶B，再由腎臟排泄。
【適應(yīng)癥[3]
本品可配合惡性腫瘤手術(shù)切除、化療、放射等治療，用以提高細(xì)胞免疫功能，并對抗放療和化療產(chǎn)生的免疫抑制作用；可改善骨髓象，使T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)恢復(fù)正常，NK細(xì)胞和吞噬細(xì)胞功能活躍；能促使腫瘤細(xì)胞消失或轉(zhuǎn)移減少；還能降低癌癥患者的感染率。
【規(guī)格】[4]
腸溶片劑： 3mg。腸溶膠囊：5mg，15mg， 30mg。注射劑：2mL： 2mg，2mL： 5mg，2mL： 20mg，250mL： 60mg。粉針劑： 1.6mg，2mg，4mg，5mg，10mg。
【用法用量】[4]
口服： 腸溶片，一次5～30mg，qd～ tid。腸溶膠囊，一次5～15mg，tid，嚴(yán)重患者可增至一次 30mg，tid。肌內(nèi)注射： 10～20mg，qd。皮下注射： 同肌注。靜滴： 一次20～80mg，溶于生理鹽水或5%葡萄糖注射液 500mL中靜滴，qd。
【不良反應(yīng)】[3]
肝損傷、皮疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢、輕度脫毛、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、麻木感、口腔內(nèi)不適感、面部浮腫等。
【注意事項(xiàng)】[3]
每日劑量超過 200mg，可使T細(xì)胞數(shù)減少。
【特殊人群用藥】[3]
(1) 孕婦用藥的安全性尚未確立，選用時應(yīng)權(quán)衡利弊。動物實(shí)驗(yàn)表明本品可向乳汁移行，因而哺乳婦女不用。
(2) 本品對小兒的安全性未確立。
【制備】[2]
方法1：以D-苯丙氨酸（2）為起始原料與氯甲酸芐酯反應(yīng)，得到Z-D-苯丙氨酸（3），3 與吡唑縮合得4，4 在THF 中被LiAlH4 還原為醛類化合物5。5 經(jīng)過NaHSO3 的加成和NaCN 的取代反應(yīng)得到α-羥基氰類化合物6，6 在酸性條件下水解得α-羥基酸類化合物7，7 經(jīng)色譜分離得到關(guān)鍵中間體8，8 與芐基保護(hù)的L-亮氨酸縮合后脫保護(hù)基得到終產(chǎn)物1。
方法2：利用Wittig 反應(yīng)在-78℃下將9 轉(zhuǎn)化為Boc-1-芐基烯丙胺（10），10 在雙羥化試劑AD-mix alpha 的作用下經(jīng)Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)得到雙羥基化合物11，11 在磷酸緩沖液和乙腈混合溶劑中，TEMPO 催化下與亞氯酸鈉反應(yīng)被氧化為12。12 經(jīng)拆分后與芐基保護(hù)的L-亮氨酸縮合后脫保護(hù)基既得到終產(chǎn)物1。
方法3：以位阻極大的Pf 基團(tuán)對氨基進(jìn)行保護(hù)，用格式試劑對醛基進(jìn)行加成，以90%以上的比例得到了14，14 的羥基用芐基保護(hù)后得15，15 的三鍵被高錳酸鉀氧化得α-羥基酸16，16 與亮氨酸縮合并脫保護(hù)后既得終產(chǎn)物1。
【主要參考資料】
[1] 胡承波, 傅亞, 孫向衛(wèi). 烏苯美司抗癌作用的研究進(jìn)展[J]. 中國藥房, 2013, 24(32): 3061-3063.
[2] 孔祥凱，李永杰，姚建文*烏苯美司的合成研究進(jìn)展. 2014年中國藥學(xué)大會暨第十四屆中國藥師周論文集
[3] 常用新藥手冊
[4] 臨床處方藥物手冊