【背景及概述】^[1][2]

美睪酮中文別名：美雄諾龍；甲二氫睪酮；雄甾烷醇酮。美睪酮在市場上是最古老的一種蛋白同化雄性類固醇。由巨頭制藥公司先靈葆雅研發(fā)，它次將出現(xiàn)在1934年正式稱為美睪酮，美睪酮已經(jīng)在眾多合成代謝類固醇產(chǎn)品出現(xiàn)多年。美睪酮是雙氫睪酮（DHT）衍生蛋白同化雄性類固醇。具體地說，它是一個結構變化的DHT的激素具有在碳上一個位置的加法甲基的。這使得激素保護它從肝臟破裂生存口服。它是為數(shù)不多的不屬于17aa類的口服類固醇。知名的口服美替諾龍攜帶同樣甲基。而加入甲基組事實上確實保護它免受損壞（不會傷害肝臟），美睪酮的總生物利用度將遠遠低于所有C17-aa的口服類固醇。

此外美睪酮是一種生產(chǎn)甾體激素藥物的重要中間體。以其為原料，可以生產(chǎn)康復龍、康力龍等多種常見雄激素藥物。美雄諾龍的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，是以薯蕷植物中提取的薯蕷皂素，經(jīng)保護、氧化裂解、消除，獲得的醋酸妊娠雙烯醇酮（簡稱雙烯）為原料，經(jīng)肟化、重排、格氏化、氫化、堿水解、氧化等六步反應制得。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、雙烯的肟化、重排、最后一步鉻酐氧化等工藝，廢水較多，且不易處理，易污染環(huán)境。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產(chǎn)成本成倍增長，致使美雄諾龍的生產(chǎn)成本與市場價格大幅增長，已對康 復龍類雄激素藥物的全球市場產(chǎn)生了重大影響。

【藥理作用】^[3]

美睪酮為口服有效的蛋白同化激素。同化作用與甲睪酮相似，但雄激素活性僅為其1/4。美睪酮特點是雄激素作用小，蛋白同化作用強，能促進蛋白質的合成，抑制蛋白質異生，維持正氮平衡，促進食欲，增長肌肉，增加體重。促進鈣磷在組織中的沉積，促進骨細胞間質形成，加速鈣化和骨生長。促進組織新生和肉芽形成，加速創(chuàng)傷和潰瘍的修復。降低膽固醇，改善脂質代謝。臨床主要用于慢性消耗性疾病、骨質疏松癥、嚴重感染和燒傷等引起的負氮平衡，促進早產(chǎn)兒及未成熟兒的生長。對長期不愈合的骨折、高膽固醇血癥、產(chǎn)后及大病后衰弱等均可使用。

【適應癥^[3]

用于治療男性性腺功能減退及精子減少性不育癥。

【規(guī)格】^[3]

片劑： 10mg，25mg。

【用法用量】^[3]

25 ～50mg/d，分次服。

【不良反應】^[3]

可有惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉。長期大劑量應用可引起鈉水潴留、肝功能障礙。女性可有輕微男性化，如痤瘡、多毛、聲音變粗、陰蒂肥大等。

【注意事項】^[4]

1. 肝病、腎病、高血壓、前列腺癌或肥大、孕婦忌用。避光，密閉保存。

2. 為提高療效，應同時服用適量蛋白質、糖和維生素等。

【制備】^[1][2]

一種美雄諾龍的制備方法，具體如下：

(1)化合物Ⅰ與丙酮氰醇或氰化鈉生成帶有氰基的化合物Ⅱ，此反應一般是在堿性 條件下；

(2)將化合物化合物Ⅱ的溶液先調節(jié)成酸性，與乙二醇、原甲酸三乙酯返程成縮 酮；然后再將溶液調成強堿性，pH≥13，以脫掉氰基形成3-縮酮-17酮基的化合物Ⅲ；

(3)向化合物Ⅲ的溶液中加入催化劑和氫，同時控制反應溫度至35-45攝氏度，生 成化合物Ⅳ，并在中性條件下把化合物Ⅳ取出；

(4)將化合物Ⅳ置入容器并用四氫呋喃里溶解，然后滴入甲基氯化鎂或甲基溴化 鎂的格式試劑，回流，得到17-上甲基化合物Ⅴ；

(5)化合物Ⅴ在同一容器中再水析到酸性條件下，然后水解得到3-縮酮得美雄諾 龍。

方法2：以4-雄烯-3，17-二酮（簡稱4AD）為原料，通過4AD 3位烯醚化，17位酮格氏化，5位催化加氫，最后酸催化水解四步反應合成美雄諾龍；即用4AD為原料，原甲酸三乙酯作試劑，在有機溶劑中酸催化制備醚化物3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮；該醚化物在有機溶劑中，與甲基鹵化鎂格氏試劑加成并酸水解得格氏物3-乙氧基-17a-甲基-雄甾-3，5-二烯-17b-醇，該格氏物在有機溶劑中用鈀碳催化加氫，得氫化物3-乙氧基-17a-甲基-雄甾-17-醇；將此氫化物在有機溶劑中酸催化水解得美雄諾龍。具體操作步驟如下：

A、醚化物的制備：將4AD溶于有機溶劑中，與原甲酸三乙酯在酸催化下，于20-50℃攪拌反應12-16小時， 反應完后，加入弱堿中和至pH7-7.5，處理后得醚化物3-乙氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮，其 HPLC含量98.5-99.5%，重量收率100-102%；

B、格氏物的制備：在反應瓶中加入有機溶劑四氫呋喃或乙醚、金屬鎂屑，升溫至30-80℃，然后慢慢滴加或沖入甲基鹵代烷，直至金屬鎂屑完全反應消失，制得格氏試劑，降溫10℃左右備用；在另一個反應瓶中，將上述醚化物溶解于有機溶劑中，然后將此醚化物溶液滴加至前述格氏試劑中使其發(fā)生格氏加成反應，滴加完后，繼續(xù)保溫反應2-3小時，直至TLC顯示原料反應完全；然后，慢慢滴加酸水溶液再保溫水解反應3-4小時，TLC確定反應終點，再慢慢加入堿液中和至pH6-7，再減壓濃縮回收有機溶劑，最后加水析晶，過濾干燥，得格氏物3-乙氧基- 17a-甲基-雄甾-3，5-二烯-17b-醇，其HPLC含量97.5%-98.5%，重量收率約100-105%；

C、氫化物的制備：將上述格氏物溶解于有機溶劑中，加入5%鈀碳，用氮氣置換空氣后通入氫氣，升溫至 30-60℃反應8-10小時，反應完后，放空，趁熱用氮氣壓濾，少量溶劑洗滌，濾餅送廠家回收，洗液和濾液合并，回收有機溶劑后水析，得固體；此固體濕品直接以酒精、活性炭脫色重結晶，得氫化物3乙氧基-17a-甲基-雄甾-3-烯-17-醇，HPLC含量99.0%以上，重量收率85-90%；

D、美雄諾龍的制備：將上述加氫物溶入有機溶劑中，加入酸催化劑，升溫至30-100℃，反應6-8小時，反應完后，加入堿液中和至pH6-7，然后回收有機溶劑，降溫水析，得美雄諾龍粗品；將上述粗品以酒精、活性炭脫色重結晶，得美雄諾龍，熔點192.5-194.0℃，含量＞99%，收率80-85%。

【主要參考資料】

[1]徐潤星；張學忠；王錦凱. 一種美雄諾龍的制備方法. CN201710434760.7，申請日2017-06-10

[2] 胡愛國；甘紅星；吳來喜.美雄諾龍的制備方法.CN201710605332.6 申請日2017-07-24

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 實用藥物手冊