背景及概述^[1][2]

磷酸奧司他韋(Oseltamivir phosphate)的化學(xué)全稱為4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽，是一種防治禽流感的有效藥物。數(shù)年前，當(dāng)禽流感給人類社會(huì)帶來(lái)禍害的時(shí)候，正是美國(guó)Gilead公司和瑞士Roche(羅氏)公司聯(lián)合研制開發(fā)的磷酸奧司他韋，商品名為達(dá)菲，應(yīng)運(yùn)上市，使禍害人類社會(huì)的禽流感得到了控制。之后不少國(guó)家將磷酸奧司他韋列為國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備藥物，以備不時(shí)之需。磷酸奧司他韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它的藥物設(shè)計(jì)可分別參見文獻(xiàn)記載。但是到目前為止，具有工業(yè)化價(jià)值能付之生產(chǎn)的僅羅氏一家的方法，單從磷酸奧司他韋的產(chǎn)能來(lái)看并不足以應(yīng)對(duì)全球的問(wèn)題。Gilead公司和Roche(羅氏)公司合作開發(fā)的方法公開了一種以天然存在的莽草酸和奎尼酸為起始原料，通過(guò)縮酮的立體選擇性還原，引入1-乙基丙氧基官司能團(tuán)，用疊氮試劑、烯丙基胺、或叔丁胺引入含氮官能團(tuán)，氮丙啶的立體選擇性開環(huán)反應(yīng)等步驟，實(shí)現(xiàn)磷酸奧司他韋的工業(yè)化生產(chǎn)，此方法雖已經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)，但其合成工藝存在不少問(wèn)題。

磷酸奧司他韋

應(yīng)用^[3]

磷酸奧司他韋是一種新型的神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑，選擇性極高，除了可用于流感病毒感染癥、伴隨感染癥的支氣管炎、肺炎、全身疼痛、發(fā)熱重的疾病的治療和預(yù)防，尤其對(duì)A和B型流感病毒有效。奧司他韋在1999年在瑞士上市，大量的臨床實(shí)踐證明其具有高效，不易耐藥，患者耐受性好，安全性高的優(yōu)點(diǎn)，在臨床中廣泛被用作預(yù)防和治療流感。

制備^[2]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)釜中投入乙基(3R，4R，5S)-4-N-乙酰氨基-5-N，N-雙烯丙氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸12克，1，3-二甲基巴比妥5克，三苯基膦0.3克，醋酸鈀0.07克及無(wú)水乙醇55克，攪拌加熱至35℃保溫反應(yīng)2小時(shí)。然后將此氫解反應(yīng)液在50℃下，滴加至另一含有3.5克磷酸及36.5克無(wú)水乙醇的反應(yīng)釜中，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至-17℃～-18℃，待結(jié)晶完全，過(guò)濾。依次使用丙酮洗滌20克x3；正庚烷洗滌20克x3，干燥得磷酸奧司他韋粗品。

主要參考資料

[1] 胡善聯(lián), 林江濤, 于學(xué)忠, 王愛霞, 朱繼紅, & 崔德健等. (2004). 磷酸奧司他韋治療流行性感冒的成本效果分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 84(019), 1664-1667.

[2] 李龍蕓, 蔡柏薔, 王孟昭, & 朱元玨. (2001). 磷酸奧司他韋治療流行性感冒的多中心臨床研究. 中華內(nèi)科雜志(12), 838-842.

[3] 魏鵬艷, 姜玉瑩, & 錢 昆. (2020). 磷酸奧司他韋的研究進(jìn)展. 化學(xué)工程與技術(shù), 10(6), 7.