背景及概述^[1][2]

磷酸奧司他韋(Oseltamivir phosphate)的化學全稱為4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽，是一種防治禽流感的有效藥物。數(shù)年前，當禽流感給人類社會帶來禍害的時候，正是美國Gilead公司和瑞士Roche(羅氏)公司聯(lián)合研制開發(fā)的磷酸奧司他韋，商品名為達菲，應運上市，使禍害人類社會的禽流感得到了控制。之后不少國家將磷酸奧司他韋列為國家戰(zhàn)略儲備藥物，以備不時之需。磷酸奧司他韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它的藥物設計可分別參見文獻記載。但是到目前為止，具有工業(yè)化價值能付之生產(chǎn)的僅羅氏一家的方法，單從磷酸奧司他韋的產(chǎn)能來看并不足以應對全球的問題。Gilead公司和Roche(羅氏)公司合作開發(fā)的方法公開了一種以天然存在的莽草酸和奎尼酸為起始原料，通過縮酮的立體選擇性還原，引入1-乙基丙氧基官司能團，用疊氮試劑、烯丙基胺、或叔丁胺引入含氮官能團，氮丙啶的立體選擇性開環(huán)反應等步驟，實現(xiàn)磷酸奧司他韋的工業(yè)化生產(chǎn)，此方法雖已經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)，但其合成工藝存在不少問題。

磷酸奧司他韋

應用^[3]

磷酸奧司他韋是一種新型的神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑，選擇性極高，除了可用于流感病毒感染癥、伴隨感染癥的支氣管炎、肺炎、全身疼痛、發(fā)熱重的疾病的治療和預防，尤其對A和B型流感病毒有效。奧司他韋在1999年在瑞士上市，大量的臨床實踐證明其具有高效，不易耐藥，患者耐受性好，安全性高的優(yōu)點，在臨床中廣泛被用作預防和治療流感。

制備^[2]

在氮氣保護下，在反應釜中投入乙基(3R，4R，5S)-4-N-乙酰氨基-5-N，N-雙烯丙氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸12克，1，3-二甲基巴比妥5克，三苯基膦0.3克，醋酸鈀0.07克及無水乙醇55克，攪拌加熱至35℃保溫反應2小時。然后將此氫解反應液在50℃下，滴加至另一含有3.5克磷酸及36.5克無水乙醇的反應釜中，攪拌反應2小時，冷卻至-17℃～-18℃，待結晶完全，過濾。依次使用丙酮洗滌20克x3；正庚烷洗滌20克x3，干燥得磷酸奧司他韋粗品。

主要參考資料

[1] 胡善聯(lián), 林江濤, 于學忠, 王愛霞, 朱繼紅, & 崔德健等. (2004). 磷酸奧司他韋治療流行性感冒的成本效果分析. 中華醫(yī)學雜志, 84(019), 1664-1667.

[2] 李龍蕓, 蔡柏薔, 王孟昭, & 朱元玨. (2001). 磷酸奧司他韋治療流行性感冒的多中心臨床研究. 中華內科雜志(12), 838-842.

[3] 魏鵬艷, 姜玉瑩, & 錢 昆. (2020). 磷酸奧司他韋的研究進展. 化學工程與技術, 10(6), 7.