鹽酸加替沙星(gatifloxacin hydrochloride,AM1155),是一個(gè)新的氟喹諾酮類抗菌藥物,化學(xué)名1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-8-甲氧基-1,4-二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽,,其結(jié)構(gòu)上的3-甲基-1-呱嗪基團(tuán)和一個(gè)甲氧基團(tuán)特征結(jié)構(gòu),使其具有更廣譜的抗菌活性,對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌均有較好的抗菌作用,對(duì)葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥金葡菌MRSA)、鏈球菌、腸球菌等的抗菌作用與司帕沙星相似,優(yōu)于鹽酸環(huán)丙沙星和氧氟沙星,對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌作用可與鹽酸環(huán)丙沙星相比。該藥物具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征:抗菌譜廣,尤其是增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽性菌和厭氧菌的抗菌活性;在體內(nèi)穩(wěn)定,口服吸收快,組織分布性好;毒性小,耐受性好,臨床療效高;更高的安全性和更低的中樞神經(jīng)和光毒性作用等。

【藥理作用】

加替沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類外消旋體化合物，體外具有廣譜的抗革蘭陰性和陽性微生物的活性，其R-和S-對(duì)映體抗菌活性相同。本品的抗菌作用是通過抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，從而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程。 抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，本品對(duì)以下微生物的大多數(shù)菌株具抗菌活性：

1.革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌（僅限于對(duì)甲氧西林敏感的菌株）、凝固酶陰性葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌（對(duì)青霉素敏感的菌株）。

2.革蘭陰性菌：嗜血桿菌屬菌（流感和副流感嗜血桿菌）、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬菌、不動(dòng)桿菌屬菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌（奇異變形桿菌和普通變形桿菌）、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌和大腸埃希菌。

3.其它微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團(tuán)菌、肺炎支原體。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

該藥藥代動(dòng)力學(xué)過程符合一室模型,5,10和20mg/kg劑量組峰濃度(Cmax)分別為2.01,3.18和8.67μg/ml,與血藥濃度呈線性關(guān)系;達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為1.27,1.78和1.63h;吸收半衰期(t1/2Ka)分別為0.28,0.45和0.38h;消除半衰期(t1/2Ke)分別為5.78,6.51和7.36h;曲線下面積(AUC)分別為19.32,36.22和105.45μg·h/ml。大鼠口服20mg/kg鹽酸加替沙星后,該藥迅速分布于除睪丸、腦以外的各組織中,其中肝、腎、胃和腸中分布最多,心、肺和脾次之。大鼠口服20mg/kg鹽酸加替沙星后48h,尿和膽汁累積排泄率分別為53.24%和7.38%。狗血漿蛋白結(jié)合率為(14.45±1.19)%。

【制備方法】

1.以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酰氯化后與N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯(lián),環(huán)丙胺置換、環(huán)合水解、與2-甲基哌嗪縮合、水解成鹽制得本品,總收率為41.1% .

（1）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(2)的合成 將103 g(0.5 mol)2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和125 mL(1.5 mol)氯化亞砜依次加入反應(yīng)瓶中,加熱回流3 h,冷卻,然后常壓蒸餾回收過量的氯化亞砜,殘留的氯化亞砜用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在水泵減壓下除盡,得粗產(chǎn)品.再用水泵減壓蒸餾出(2),得無色液體101.6 g,收率90.5%。

（2）1-環(huán)丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(5)的合成 在500mL反應(yīng)瓶中依次投入14.3g(0.1mol)N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯,11.11g(0.11mol)三乙胺,100mL甲苯,攪拌加熱至60℃.將22.5g(0.1mol)2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(2)溶解在100mL甲苯中,緩慢滴加到反應(yīng)瓶中,1h滴畢.升溫至110℃,保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h后,冷卻至室溫,加入6.6g(0.11mol)乙酸酸化,滴加5.7g(0.1mol)環(huán)丙胺,繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h,加入120mL蒸餾水,轉(zhuǎn)移至分液漏斗,分去水層后再用蒸餾水洗滌一次,水層用100mL甲苯萃取一次,合并有機(jī)層,加入8.29g(0.06mol)碳酸鉀,在反應(yīng)瓶中于140℃下共沸除水,5h反應(yīng)完畢.冷卻,減壓蒸除甲苯,有棕黃色固體析出,抽濾,用水洗滌3次,異丙醇洗滌3次.真空干燥,得白色粉末固體(5)20.2g,收率62.5%。

（3）1-環(huán)丙基-6,7-二氟代-8-甲氧基-1,4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸二醋酸化硼鰲合物(6)的合成 將3.3g(0.05mol)硼酸,17.8mL(0.165mol)醋酐,0.1g氯化鋅置于反應(yīng)瓶中,充分?jǐn)嚢?升溫至110℃反應(yīng)1h,冷卻降溫至60℃左右,投入化合物(5)11.5g(0.036mol),升溫至80℃反應(yīng)2h,冷卻反應(yīng)液,加水洗滌,抽濾,加蒸餾水洗滌3次,真空干燥得淺黃色固體(6)13.81g,收率91%。

（4）鹽酸加替沙星(1)的合成 將24mL乙腈,8mL三乙胺和10g(0.0236mol)6和2.6g(0.026mol)2-甲基哌嗪加入到50mL反應(yīng)瓶中,室溫?cái)嚢柽^夜,濃縮,過濾,濾瓶用水洗滌,轉(zhuǎn)移至200mL反應(yīng)瓶中,加入95%乙醇120mL,三乙胺24mL,加熱回流6h.冷卻,過濾,濃縮濾液,加入100mL乙醇,使之溶解,用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=7,抽濾,真空干燥得白色固體(1)8.2g,收率79.8%。

圖1為鹽酸加替沙星合成路線1

2.以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酰氯化,縮合,脫羧,醚化,環(huán)丙胺置換,環(huán)合,水解,縮合,水解成鹽得本品。

（1）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(3)的制備 在裝有回流冷凝器的反應(yīng)瓶中,依次加入(2)100 g(0.485 mol),SO2Cl2300 mL加熱回流2 h,冷卻,回收SO2Cl2,得黃色油狀液體3(96g,88.4%)。

（2）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲?；岫阴?4)的制備 反應(yīng)瓶中依次加入10 g(0.416mol)鎂條,30 mL(0.65 mol)無水乙醇,1 mL CCl4攪拌10 min。將300 mL溶有80 g(0.5 mol)丙二酸二乙酯的無水甲苯溶液滴入反應(yīng)瓶中,混合物在50～ 60℃保溫2 h,降溫至- 5～ 0℃保溫2 h,加入200 mL 50% H2SO4溶液,靜置,分層,水相用100mL甲苯提取2次,提取液與油相合并,水洗至中性,加無水Na2SO4干燥,回收甲苯得棕色油狀物4(146 g,97.7%)。

（3）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(5)的制備 將600 mL水,10 g的對(duì)甲苯磺酸加入4中,加熱回流6 h,冷卻,分層,油相水洗至中性,加入無水Na2SO4干燥,回收溶劑,得橙黃色油狀物5(110 g,95.3%)。

（4）2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲?；?-3-乙氧羰基丙烯酸乙酯(6)的制備 將1 000 mL醋酸,75 g(0.408 mol)原甲酸三乙酯加入到5中,加熱回流3 h,回收溶劑,得棕色油狀物6(106 g,80.2%)。

（5）2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙胺基丙烯酸乙酯(7)的制備 將1 000 mL無水乙醇加入6中,攪勻使溶解,冷卻至5℃左右,加25 g(0.438 mol)環(huán)丙胺,0～ 5℃保溫1 h,抽濾,濾瓶用無水乙醇洗,干燥,得類白色結(jié)晶性粉末7(90 g,82.2%),mp 57～ 58℃。

（6）1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(8)的制備 于反應(yīng)瓶中,依次加入7,600 mL DMF,20 g的K2CO3,加熱回流2 h,抽濾,干燥,得白色針狀結(jié)晶8(73 g,86.3%),mp 183～ 185℃。

（7）1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸根-二乙酸根合硼(9)的制備 將28 g(0.45 mol)硼酸和0.5 g氯化鋅及150mL醋酐置250 mL反應(yīng)瓶中,于110℃攪拌1 h,將溫度降至80℃ ,加入50 g(0.156 mol)8,80℃保溫2h,減壓回收醋酐,殘液傾入2 L冰水中,不斷加冰,攪拌,產(chǎn)物析出,過濾,濾瓶用冰水洗滌3次,再用150 mL無水乙醇洗滌3次,抽干,干燥,得類白色粉末9(53 g,收率80.6%),mp 114～ 117℃。

（8）鹽酸加替沙星(1)的制備 將120 mL乙腈,40 mL三乙胺及50 g(0.118mol)9和13 g(0.13 mol)2-甲基哌嗪置250 mL反應(yīng)瓶中,室溫?cái)嚢?2 h,濃縮,過濾,濾瓶以水洗滌后,置1 000 mL反應(yīng)瓶中,加80%乙醇600 mL,三乙胺120 mL,回流6 h。冷卻反應(yīng)液,不溶物濾除,濾液濃縮,加入500 mL乙醇,使溶解,攪拌下用2 mol·L-1鹽酸調(diào)pH= 7,過濾,濾瓶用稀乙醇重結(jié)晶洗滌,干燥的1(42 g,81.8%)。

圖2為鹽酸加替沙星合成路線2

【應(yīng)用】　

鹽酸加替沙星用于治療敏感菌株引起的中度以上的下列感染性疾病：

1.慢性支氣管炎急性發(fā)作：由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌或金黃色葡萄菌所致。

2.急性竇炎：由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等所致。

3.社區(qū)獲得性肺炎：由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、嗜肺衣原體、嗜肺支原體、或嗜肺軍團(tuán)菌等所致者。

4.單純性或復(fù)雜性泌尿道感染（膀胱炎）：由大腸埃希氏菌、肺炎克雷白菌、奇異變形桿菌等所致者。

5.腎盂腎炎：由大腸埃希氏菌等所致。

6.單純性尿道和宮頸淋?。河赡紊芮蚓?。

7.女性急性單純性直腸感染：由奈瑟淋球菌所致。

【藥物相互作用】

1.鹽酸加替沙星與丙磺舒合用，可減緩加替沙星經(jīng)腎排除。

2.硫酸亞鐵，含鋁或鎂制酸劑和去羥基苷(地丹諾辛，惠妥茲)與本品合用，加替沙星的生物利用度降低。而在服用硫酸亞鐵，含鋅﹑鎂﹑鐵等飲食補(bǔ)充劑(如多種維生素)，或含鋁/鎂制酸劑或去羥基苷(地丹諾辛﹑惠妥茲)前4小時(shí)服用本品，不影響加替沙星的藥代動(dòng)力學(xué)過程。

3.牛奶，碳酸鈣，西咪替丁，茶堿，法華令，優(yōu)降糖或咪達(dá)唑化與本品同時(shí)服用未見發(fā)生相互作用。

4.本品與地高辛同時(shí)使用，未見加替沙星藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生明顯改變，但在部分受試者發(fā)現(xiàn)地高辛血藥濃度升高。故應(yīng)監(jiān)測(cè)服用地高辛患者的地高辛毒性反應(yīng)的癥狀和體征。對(duì)表現(xiàn)出毒性癥狀和體征的患者，應(yīng)測(cè)定地高辛的血藥濃度，并適當(dāng)調(diào)整地高辛劑量。并不推薦事先調(diào)整兩藥劑量。

【主要參考資料】

[1]李家泰,劉健,王彤,朱琪,劉燕.鹽酸加替沙星(Gatifloxacin)體外抗菌作用[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2001(06):403-409.

[2]郭毅,楊建紅,劉鐵鋼,郭瑞鋒,付焱,張倩,劉哲.鹽酸加替沙星制備的優(yōu)化[J].中國藥學(xué)雜志,2002(03):63-64.

[3]顧海寧,蔣永祥,汪勁松.鹽酸加替沙星的合成研究[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(理學(xué)版),2005(01):66-68+74.

[4]孫濤,宋坤改,林赴田.鹽酸加替沙星的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國新藥雜志,2000(11):758-761.