【概述】

鹽酸文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)，化學(xué)名為1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)已醇鹽酸鹽，是由美國Wyeth-Ayerst公司研發(fā)的苯乙胺類抗抑郁藥，于1993年首次在美國上市，商品名為Effexor。本品是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)雙重再攝取抑制劑，與三環(huán)類抗抑郁藥療效相似，起效快、不良反應(yīng)少，臨床主治各類抑郁癥。

【藥理作用】

文拉法辛是個(gè)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是不同于三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)的新型抗抑郁藥。其主要藥理機(jī)制為抑制神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT及NE的再攝取，增強(qiáng)人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT和NE神經(jīng)遞質(zhì)的活性，發(fā)揮抗抑郁作用。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋體的藥理活性有差異，當(dāng)右旋體主要抑制5-HT時(shí)，左旋體同時(shí)抑制5-HT和NE的再攝取。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

文拉法辛口服后主要從胃腸道吸收，且吸收迅速而良好。單劑量口服可被吸收92%，口服生物利用度為40%～45%，提示文拉法辛口服之后有明顯的首過效應(yīng)。在體內(nèi)主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，原藥及其代謝物O-去甲基文拉法辛主要經(jīng)腎臟排泄，約92%由尿液中排出，1.9%由糞便排出。文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛的表觀清除半衰期分別為5±2和11±2h，表觀分布容積分別為7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。多次給藥3d內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。進(jìn)食不影響藥物的吸收。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛與血漿蛋白的結(jié)合率很小，分別為27%和30%。在肌酐清除率＜30mL/min的腎病病人中，使用此品時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量，對(duì)中度腎功能不全者，劑量應(yīng)減少50%；輕、中度腎功能不全者，劑量應(yīng)減少25%。對(duì)肝功能損害者也必須減少劑量或者進(jìn)行個(gè)體化劑量給藥。

【制備方法】

1.以對(duì)甲氧基苯乙腈(2)為原料,在正丁基鋰和-78℃的條件下與環(huán)己酮(3)進(jìn)行縮合反應(yīng),再經(jīng)還原及甲基化反應(yīng)制得化合物(1),總收率為38%。

2.對(duì)甲氧基苯乙腈(2)與環(huán)己酮(3)在氫化鉀的參與下,在甲苯中進(jìn)行縮合反應(yīng),經(jīng)過濾、重結(jié)晶得α-(1-羥基環(huán)己基)-對(duì)甲氧基苯乙腈(4),再用NiCl2/NaBH4還原氰基得胺(5),最后經(jīng)甲基化反應(yīng)得化合物(1),總收率為50%。

3.以苯甲醚為起始原料,經(jīng)傅克?；?、胺化、還原、溴化、格氏反應(yīng)等五步反應(yīng)制得化合物(1),總收率為11%。

4.以對(duì)甲氧基苯乙腈和環(huán)己酮為原料,經(jīng)縮合得α-(1-羥基環(huán)己基)-對(duì)甲氧基苯乙腈,再經(jīng)還原,最后甲基化制備鹽酸文法拉辛。實(shí)驗(yàn)步驟如下：

（1）α-(1-羥基環(huán)己基)-對(duì)甲氧基苯乙腈(4)的制備 在1000 mL四頸瓶中加入27%的甲醇鈉溶液(600 g),環(huán)己酮(180 g,1.837 mol),攪拌下于20～30 ℃滴加化合物(2)(200 g,1.36 mol),滴畢,升溫至50℃ ,5小時(shí)后TLC顯示無原料斑點(diǎn)。降溫至0℃ ,用6 mol/L的鹽酸調(diào)至pH5,有晶體析出,過濾干燥得產(chǎn)品(4)。

（2）1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(5)的制備 在1000 mL四頸瓶中加入化合物(4)(80 g,0.327 mol),甲苯(700 mL),無水氯化鎳(88 g),攪拌下分批加入硼氫化鈉(50 g,1.316 mol),加畢,升溫至50℃ ,5小時(shí)后TLC顯示無原料斑點(diǎn)。蒸餾回收大部分甲苯,降溫至0℃ ,用6 mol/L鹽酸調(diào)至pH6,用甲苯(100 mL×2)萃取后取水相,30%的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH8,用甲苯(100 mL×4)萃取,合并有機(jī)相,鹽酸乙醇溶液調(diào)至pH 2,減壓濃縮除去大部分溶劑,0℃冷卻析晶,過濾干燥得產(chǎn)品(5)。

（3）鹽酸文拉法辛(1)的制備 將化合物(5)(143 g,0.5mol),33%的甲醛溶液(150mL),88%的甲酸溶液(200mL),水(1.35 L)加入反應(yīng)瓶中,加熱回流10小時(shí),減壓蒸除溶劑,再用水稀釋至2.5L,用6 mol/L的鹽酸調(diào)至pH2,乙酸乙酯(500mL× 2)提取后,水相用50%的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH9,再用乙酸乙酯(500mL×2)提取,合并有機(jī)層,用無水硫酸鎂干燥,過濾蒸餾。殘留物加入8L乙酸乙酯中,用6 mol/L鹽酸調(diào)至pH2,過濾干燥得鹽酸文拉法辛粗品,再用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶,得精制品70g。

圖1為鹽酸文拉法辛的合成路線圖

【臨床應(yīng)用】

文拉法辛作為新型的抗抑郁藥，在臨床上能有效治療抑郁癥和焦慮癥譜系疾病，以及慢性疼痛等，已廣泛用于抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、兒童多動(dòng)癥、酒依賴、軀體形式障礙、精神分裂癥、成人恐慌癥后抑郁、性功能障礙等的治療。該藥治療抑郁癥安全、有效，患者依從性好，這有利于抑郁癥患者的長期維持性治療。雖然少數(shù)患者可出現(xiàn)失眠，但加用小劑量鎮(zhèn)靜催眠藥后，一般能得到明顯改善。該藥與其他抗抑郁藥物相比具有明顯優(yōu)勢，尤其對(duì)較嚴(yán)重的抑郁癥以及焦慮癥狀有更好的療效，并且起效較快，已成為治療抑郁癥的一線藥物。

【不良反應(yīng)】

文拉法辛對(duì)腎上腺素能、M1膽堿能及組胺H1受體幾乎無親和力，從而避免了類似三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)藥物引起的不良反應(yīng)，故幾乎無抗膽堿能、直立性低血壓和鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。但約有l(wèi)/3用藥者會(huì)發(fā)生惡心反應(yīng)，特別在開始用藥的幾周中較為明顯。對(duì)一數(shù)據(jù)庫收集的3000病例所作的分析表明，該藥所致的頭暈、頭痛、睡眠障礙、口干和神經(jīng)過敏也較常見，其發(fā)生率分別為惡心3l%，頭暈17%，嗜睡15%，失眠10%，口干12%，不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多為輕、中度，患者能夠耐受。其不良反應(yīng)多發(fā)生在治療2周內(nèi)，與藥物劑量有關(guān)，隨著治療時(shí)間的延長，不良反應(yīng)逐漸減輕。突然停藥可見撤藥綜合癥如失眠、焦慮、惡心、出汗、震顫、眩暈或感覺異常等，停藥1周后可見癥狀消失。

【主要參考資料】

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