【概述】

鹽酸屈他維林，是一種有效的平滑肌解痙藥,主要用于胃腸道痙攣,應(yīng)激性腸道綜合癥,膽絞痛和膽道痙攣如（膽囊結(jié)石、膽囊炎、膽道炎）,腎絞痛和泌尿道痙攣、腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、腎炎、膀胱炎、子宮痙攣如（痛經(jīng)、先兆流產(chǎn)、子宮強直）等疾病。屈他維林屬嬰粟堿衍生物,和適用范圍廣等特點。但其解痙作用是嬰粟堿的2.5倍,且具有無成癮性、作用時間長和適用范圍廣等特點。鹽酸屈他維林只作用于平滑肌而不影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，因此可用于抗膽堿類解痙藥禁忌的青光眼和前列腺肥大者。

【藥理作用】

鹽酸屈他維林為一種特異性平滑肌解痙藥，對血管、支氣管、胃腸道及膽道等平滑肌均有松弛作用，用于解除或預(yù)防功能性或神經(jīng)性的平滑肌痙攣。對心臟β受體有選擇性阻斷作用。鹽酸屈他維林的解痙作用比同樣作用于平滑肌的罌粟堿強很多倍，而且作用持續(xù)時間更長。鹽酸屈他維林只作用于平滑肌而不影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，因此可用于抗膽堿類解痙藥禁忌的青光眼和前列腺肥大的患者。

本品為異喹啉類衍生物，是直接作用于平滑肌細(xì)胞的親肌性解痙藥。它通過抑制磷酸二酯酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平，抑制肌球蛋白輕鏈肌酶，使平滑肌舒張，從而解除痙攣，其作用不影響植物神經(jīng)系統(tǒng)。本品經(jīng)動物實驗沒有發(fā)現(xiàn)致畸、致突變作用。 屈他維林有效解痙作用機理是其對磷酸二脂酶的顯著抑制作用。磷酸二脂酶能將CAMP水解成AMP。因此對磷酸二脂酶的抑制作用導(dǎo)致CAMP濃度的升高，井引發(fā)如下級聯(lián)作用機制。 高濃度CAMP可激活一種CAMP依賴的、使肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)磷酸化的蛋白激酶。MLCK的磷酸化可導(dǎo)致其和鈣離了-鈣調(diào)蛋白復(fù)臺體的親和力，這種情況下失活的MLCK使肌肉松弛。CAMP通過刺激鈣離子向細(xì)胞外和肌漿網(wǎng)的轉(zhuǎn)運而影響細(xì)胞質(zhì)中鈣離子濃度。屈他維林通過CAMP途徑降低鈣離子濃度的作用可解釋其鈣離于拮抗的效應(yīng)。

【藥代動力學(xué)】

據(jù)文獻(xiàn)報道，鹽酸屈他維林片口服吸收迅速、完全。健康志愿者單次口服本品80mg，1-3小時可達(dá)血藥濃度峰值，血藥峰濃度約6.12ng／ml。本品與人體血漿蛋白高度結(jié)合(95-98％)。藥物吸收后分布迅速，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎上腺、腎和肺。主要排泄途徑為尿與糞便。

【藥物相互作用】

磷酸二酯酶抑制劑，如：罌粟堿，使左旋多巴的抗帕金森病效應(yīng)降低。屈他維林與左旋多巴合用時，強直和顫抖可能加劇。

【作用機制】

鹽酸屈他維林直接作用于平滑肌,其作用機理 ①作用于平滑肌細(xì)胞表面,改變細(xì)胞的膜電位和膜通透性； ②抑制磷酸二酯酶,增加肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）的水平； ③抑制肌細(xì)胞內(nèi)最初的鈣離子反應(yīng)。

【不良反應(yīng)】

1、本品偶見過敏性皮炎、頭痛、頭暈、惡心、心悸和低血壓。

2、本藥注射時可有眩暈、心悸、多汗等。

3、胃腸失調(diào)：極罕見：惡心，便秘。神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)：罕見：頭痛，眩暈和失眠。心血管失調(diào)：極罕見：心悸和血壓過低。免疫系統(tǒng)失調(diào)：極罕見：過敏反應(yīng)，特別是對焦亞硫酸鹽過敏者。

【禁忌證】

1 對藥物成分過敏者(尤其注意對焦亞硫酸鹽過敏者)

2 嚴(yán)重的肝功能、腎臟功能不全的患者

3 嚴(yán)重的心功能不全的患者(低輸出綜合癥)

4 兒童。

【主要事項】

血壓過低的患者使用本品需要特別注意。靜脈途徑給予鹽酸屈他維林時，患者應(yīng)取臥位，以防止虛脫。本品含有焦亞硫酸鹽，在易感人群中能導(dǎo)致過敏反應(yīng)，包括過敏癥狀和支氣管痙攣，尤其是對有哮喘和過敏史者。

1如果患者對焦亞硫酸鈉過敏，應(yīng)避免胃腸外給藥。

2對孕婦靜脈給藥應(yīng)該特別注意3駕駛和操縱機器4胃腸外給予本品，特別是靜脈注射，應(yīng)該避免有潛在危險性的作業(yè)，如駕駛和操縱機器。

【制備方法】

1.以3,4一二羥基苯乙腈為原料,在碳酸鉀存在下與硫酸二乙酯進(jìn)行雙乙基化反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體3,4一二乙氧基苯乙腈；將3,4一二乙氧基苯乙腈催化氫化還原成3,4一二乙氧基苯乙胺,將3,4一二乙氧基苯乙腈堿性條件下水解生成3,4一二乙氧基苯乙酸；3,4一二乙氧基苯乙胺和3,4一二乙氧基苯乙酸縮合生成N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]-3,4-二乙氧基苯乙酰胺后,以三氯乙烯為溶劑,以三氯氧磷為縮合劑,即得到鹽酸屈他維林。反應(yīng)總收率為26%。

圖1為鹽酸屈他維林的合成路線

【應(yīng)用】　

1.膽源性疾病相關(guān)的平滑肌痙：膽石病，毛細(xì)膽管結(jié)石，膽囊炎，膽囊周炎，膽管炎，乳頭炎。

2.泌尿道平滑肌痙攣：腎結(jié)石，輸尿管結(jié)石，腎盂炎，膀胱炎，排尿里急后重。

3.縮短生理分娩時宮頸擴張期，從而縮短分娩時間。

4.用作下列疾病安全有效的輔助治療: （1）胃腸道平滑肌痙攣：胃和十二指腸潰瘍，胃炎，腸炎，結(jié)腸炎，賁門和幽門痙攣，腸道激惹綜合征，痙攣性便秘或腹脹氣，胰腺炎。（2）婦科疾?。和唇?jīng)，附件炎，強烈的分娩痛，強直性子宮收縮，緊急流產(chǎn)。

【主要參考資料】

[1]朱麗丹. 鹽酸屈他維林雜質(zhì)的合成與表征研究[D].沈陽藥科大學(xué),2008.