背景及概述^[1]

瑞盧戈利(Relugolix)，CAS號(hào)為737789-87-6，化學(xué)名稱為N-(4-(1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲。其是由Myovant公司和武田藥業(yè)(Takeda)共同開(kāi)發(fā)的一種新藥，是一種小分子促性腺激素釋放素(GnRH)受體拮抗劑，有潛力用于子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、前列腺癌等適應(yīng)癥。目前，relugolix已經(jīng)在1期、2期和3期臨床試驗(yàn)的近1600名研究參與者中進(jìn)行了評(píng)估。Relugolix在每日口服一次時(shí)，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制藥通過(guò)一系列在日本進(jìn)行的臨床III期研究，對(duì)比了Relugolix與leuprorelin(亮丙瑞林)治療月經(jīng)過(guò)多的子宮纖維化的安全性和有效性，以及上述兩個(gè)藥物在治療與子宮纖維化有關(guān)的疼痛癥狀上的安全性和有效性，最終證實(shí)了relugolix用于子宮纖維瘤的的安全性和有效性。此外，武田制藥進(jìn)行了relugolix的子宮內(nèi)膜異位和前列腺癌的II期臨床研究，證實(shí)relugolix能顯著減輕子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛，也能降低血清睪酮到去勢(shì)水平并顯著降低前列腺特異性抗原(PSA)。

制備^[1]

步驟1、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯的合成：

將4-硝基苯丙酮(30g，0.17mol)、氰乙酸乙酯(19.2g，0.17mol)和乙醇(200ml)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，再加入三乙胺(17.2g，0.17mol)和硫粉(5.4g，0.17mol)，加熱到50℃反應(yīng)6h,TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。濃縮除去乙醇，剩余物中加入300ml乙酸乙酯，用100ml飽和食鹽水萃取，濃縮有機(jī)相得到粗品。再用乙酸乙酯/正己烷(200ml/200ml)結(jié)晶純化，過(guò)濾，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(化合物1)35.4g，收率69％。

步驟2、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸的合成：

將步驟1制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(153g，0.5mol)溶于乙醇(1200ml)，再加入2N氫氧化鈉溶液(1000ml)，回流反應(yīng)3.5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。濃縮除去乙醇，用甲基叔丁基醚(300mlX2)萃取雜質(zhì)，水層用2N鹽酸調(diào)PH為3～4，析出固體，過(guò)濾，濾餅依次用水(500mlX2)、正己烷(500ml)洗滌，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(化合物2)132.2g，收率95％。

步驟3、5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮的合成：

將步驟2制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(55g，0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(65g，0.4mol)和四氫呋喃(440ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至70℃反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入400ml乙酸乙酯和400ml自來(lái)水，萃取分液，有機(jī)相依次用1N鹽酸(300ml)、飽和食鹽水(300ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干后得到5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(化合物3)53g，收率87％。

步驟4、1-(2,6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮的合成：

將步驟3制得的5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(30g，0.1mol)、2,6-二氟氯芐(21.1g，0.13mol)、N,N-二異丙基乙胺(32.3g，0.25mol)和N,N-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱到100℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入1000ml自來(lái)水，用乙酸乙酯(300mlX2)萃取，合并有機(jī)相，依次用1N鹽酸(200ml)、飽和食鹽水(200ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干后得到粗品，再用乙醇/二氯甲烷(240ml/480ml)結(jié)晶純化，過(guò)濾，干燥后得到1-(2,6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(化合物4)35g，收率82％。

步驟5、2-((2,6-二氟芐基)氨基)-N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺的合成：

將步驟4制得的1-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(43g，0.1mol)、3-氨基-6-甲氧基噠嗪(15g，0.12mol)、碳酸鉀(34.5g，0.25mol)和N,N-二甲基甲酰胺(500ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至60℃反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入1500ml自來(lái)水，用乙酸乙酯(400mlX3)萃取，合并有機(jī)相，依次用1N鹽酸(400ml)、飽和食鹽水(400ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干后得到2-((2,6-二氟芐基)氨基)-N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物5)48g，收率94％。

步驟6、1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

將步驟5制得的2-((2,6-二氟芐基)氨基)-N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(48g，0.094mol)、N,N'-羰基二咪唑(30.5g，0.188mol)和四氫呋喃(500ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至70℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入500ml乙酸乙酯和300ml自來(lái)水，萃取分液，有機(jī)相依次用1N鹽酸(300ml)、飽和食鹽水(300ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干后得到粗品，再用甲基叔丁基醚(1000ml)打漿純化，過(guò)濾，干燥后得到1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6)39g，收率77％。

步驟7、5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

將步驟6制得的1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50g，0.093mol)和四氯化碳(600ml)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌均勻后，再加入N-溴代丁二酰亞胺(19.9g，0.11mol)和偶氮二異丁腈(1.53g，0.0093mol)，加熱回流反應(yīng)4h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，用水(300mlX2)洗滌，有機(jī)相濃縮至干，乙醇/二氯甲烷(500ml/500ml)純化，干燥后得到5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物7)48.7g，收率85％。

步驟8、1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

將步驟7制得的5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30.8g，0.05mol)、二甲胺鹽酸鹽(6.1g，0.075mol)、碳酸鉀(27.6g，0.2mol)和N,N-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至80℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入900ml自來(lái)水，用乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(300ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮干后得到1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)26g，收率90％。

步驟9、1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

將步驟8制得的1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(58g，0.1mol)、10％Pd/C(5.8g)和乙醇(600ml)加入到反應(yīng)瓶中，通氫氣常溫常壓反應(yīng)6h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾液濃縮至300ml，加入600ml正己烷，攪拌析晶2h。過(guò)濾，濾餅烘干后得到1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物9)45g，收率82％。

步驟10、瑞盧戈利(Relugolix)的合成：

將步驟9制得的1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10g，0.018mol)、N,N'-羰基二咪唑(5.8g，0.036mol)、N,N-二異丙基乙胺(11.6g，0.09mol)和乙腈(50ml)加入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，再加入甲氧基胺鹽酸鹽(7.5g，0.09mol)，加熱至50℃反應(yīng)4.5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入200ml水，攪拌析晶1h。過(guò)濾，濾餅再用乙醇/二氯甲烷(100ml/100ml)打漿純化，烘干后得到瑞盧戈利(Relugolix)8.3g，收率74％，純度＞98％。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201910568929.7一種瑞盧戈利的合成方法