背景及概述^[1]

4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-D]嘧啶可作為醫(yī)藥合成中間體，可由2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯為反應(yīng)原料制備中間體2-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，進(jìn)一步與三氯氧磷反應(yīng)制備而得。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

a）2-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮：將2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯1.57g（10.0mmol）溶于乙腈20mL溶液，加熱到50°C，使HCl氣體通過(guò)溶液10分鐘，然后將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌，持續(xù)18小時(shí)，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用水洗滌，并在MgSO₄上干燥，粗產(chǎn)物通過(guò)MPLC（SiO₂，己烷中0-100％的EtOAc）純化。LC-MS（ESI+；167（[M+H+））。

b）4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-D]嘧啶：將0.100g（0.6mmol）的2-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮與4mLPOCl₃的混合物回流攪拌4h，減壓除去過(guò)量的POCl₃后，將殘余物裝入硅膠，并通過(guò)MPLC（SiO₂，己烷中0-100％的EtOAc）純化，得到4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-D]嘧啶。LC-MS（ESI+；285（[M+H+））。

報(bào)道二、

第1步：2-甲基噻吩并[3，2-d）嘧啶-4-醇

室溫（rt）下，向裝有磁力攪拌棒的干燥干燥的密封反應(yīng)燒瓶中加入3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯（1.00g，6.36mmol）和無(wú)水乙腈（30mL）。向所得澄清溶液中通入HCl（g），直至形成白色沉淀（?2至3分鐘）。將白色懸浮液在110℃的油浴中加熱6小時(shí)，將溶液冷卻至室溫，并通過(guò)過(guò)濾除去所得白色沉淀。濃縮濾液，得到黃色固體。將固體與H₂O（10mL）混合，并將混合物過(guò)濾，用NaHCO₃（水溶液）將濾液堿化（pH?8），產(chǎn)生白色沉淀，過(guò)濾沉淀，用H₂O和己烷洗滌，干燥，得到0.665g（62％）的標(biāo)題化合物，為白色固體。

第2步：4-氯-2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶

氬氣下，在室溫下向裝有磁力攪拌棒的烤箱干燥的單頸反應(yīng)燒瓶中加入2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇（0.500g，3.01mmol），1，2-二氯乙烷（20mL）和無(wú)水二甲基甲酰胺（0.58mL，7.5mmol）。將白色懸浮液冷卻至0℃，加入蒸餾的氯氧化磷（0.70mL，7.5mmol），然后將懸浮液在150℃下回流2小時(shí)。將所得黃色溶液冷卻至室溫，用冰（15mL）淬滅，然后加入2N NaOH直至pH＝7，。然后用CH₂Cl₂（3×50mL）萃取中和溶液，合并有機(jī)萃取物，并用鹽水（20mL）洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.54g（99％）的標(biāo)題化合物，為黃色固體。

參考文獻(xiàn)

[1]WO20100069383

[2]WO2007056214