利拉利汀(Linagliptin,商品名Tradjenta)是國(guó)際藥業(yè)巨頭勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的新型治療糖尿病的藥物，該藥物于2011年5月2日獲FDA批準(zhǔn)用于治療II型糖尿病。目前勃林格殷格翰對(duì)利拉利汀化合物以及工藝合成都進(jìn)行了專利保護(hù)，專利中合成利拉利汀母核顯得尤其關(guān)鍵。傳統(tǒng)制備利拉利汀母核的工藝主要是通過(guò)8-溴-3-甲基黃嘌呤在堿作用下依次通過(guò)SN2親核反應(yīng)在在8-溴-3-甲基黃嘌呤的1位和7位安裝2-丁炔和4-甲基喹唑啉基團(tuán)，但是由于8-溴-3-甲基黃嘌呤的1位和7位同時(shí)含有兩個(gè)活波的NH基團(tuán)，所以反應(yīng)復(fù)雜，非常容易產(chǎn)生不同位置取代和同時(shí)取代的雜質(zhì)，通過(guò)目前工藝制備利拉利汀只有通過(guò)不同階段不斷的多次重結(jié)品純化才能得到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。本文將介紹原來(lái)傳統(tǒng)制備利拉利汀母核的方法，同時(shí)提供一條新的合成方法。

合成方法

一、傳統(tǒng)方法^[1]

將3-甲基-8-溴-黃嘌吟與N-乙基二異丙基胺(DIPEA)的N,N-二甲基甲酰胺溶液混合，加入1-溴-2-丁炔，并于室溫下攪拌過(guò)夜。為進(jìn)行處理，將反應(yīng)混合物倒入水中。將所析出的沉淀物抽濾，以水洗滌，并干燥，得3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤。

將2-(2-溴乙基)-4-甲基喹唑啉添加至3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-氯-黃嘌呤與碳酸鉀的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌8小時(shí)。水溶液處理后，使粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇洗脫，得8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-1-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-3,7-黃嘌呤即利拉利汀母核(分子式:C20H17BrN6O2)。

二、新方法^[2]

1、化合物式V的制備

2L反應(yīng)瓶中加入化合物IV(65.0g,0.128mol),然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下新鮮制備的NaOEt的乙醇溶液(1L,含有約0.16mol NaOEt)。加入完畢后,體系緩慢加入至回流1小時(shí)至TLC點(diǎn)板起始物料化合物式IV消失。體系緩慢降溫,高真空減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除溶劑,然后向體系中緩慢加入H2O(800mL),體系緩慢加入10%的HCl水溶液調(diào)節(jié)體系pH值至3左右,攪拌20min,布氏漏斗過(guò)濾,所得固體使用H2O(150mL)洗滌,然后固體60℃鼓風(fēng)干燥,得淺黃色固體(化合物式V)(42.2g,82.2%)。

2、利拉利汀母核(化合物式VI)的制備

1L四口反應(yīng)瓶中加入化合物V(40.0g,0.10mo1)和DMF(150ml)。攪拌30min后體系緩慢加入N,N-二異丙基乙基胺(25.5g,0.197mol),加入完畢后體系熱水浴加熱至50℃,然后向體系中緩慢滴加1-溴-2-丁炔(14.5g,0.11mol)的DMF(40mL)溶液。滴加完畢后體系50℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)至TLC點(diǎn)板至起始物料化合物式V消失。體系降溫至10℃,析出大量固體，向體系中加入H2O(300mL),然后體系降溫至5℃攪拌1h。布氏漏斗過(guò)濾,所得固體使用提前冷卻的EtOH(300mL)洗滌,然后固體50℃鼓風(fēng)干燥,得淡黃色固體利拉利汀母核(化合物式VI)(39.1g,86.3%)。

參考文獻(xiàn)

[1]浙江永太科技股份有限公司. 一種作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物:CN201410829201.2[P]. 2015-04-01.

[2]江蘇君若藥業(yè)有限公司,南京君若生物醫(yī)藥研究院有限公司,南通佰康生物醫(yī)藥有限公司. 一條合成糖尿病藥物利拉利汀的路線:CN201911211881.0[P]. 2022-01-25.