【背景及概述】[1][2][3]
雙嘧達(dá)莫(DIP ，yridamole) 又名潘生丁，眾所周知老藥雙啥達(dá)莫能強(qiáng)力抑制磷酸二酷酶，激活腺昔酸環(huán)化酶，而提高血小板內(nèi)cAMP 水平，藉此抑制血小板聚集；并可強(qiáng)化前列環(huán)素作用，抑制血栓素A：合成，刺激前列環(huán)素釋放，和延長血小板壽命，而強(qiáng)力抑制血小板粘附。因而臨床上主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。此外，尚可抑制紅細(xì)胞、肺部及心肌中的腺昔脫氫酶對腺昔的滅活，使腺昔水平增高，且能提高冠脈對腺昔的敏感性，使腺昔的擴(kuò)冠作用增強(qiáng)，尤其是正常冠脈，結(jié)果使病損冠脈血流進(jìn)一步減少，正常冠脈血流大增，即所謂的盜血現(xiàn)象，而廣泛用于多種心電圖、超聲心動(dòng)圖、放射性核素掃描等篩檢運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，以資鑒別可能性冠心病。1961年首次人工合成，主要用于抗血栓形成，可抑制血小板的相聚集和第二相聚集，高濃度可抑制血小板的釋放反應(yīng)；還是一種冠脈擴(kuò)張藥，能增加冠脈血流量，具有抗心絞痛作用。長期應(yīng)用潘生丁對冠心病有益，大劑量潘生丁連續(xù)服用，對心絞痛有效。可用于人工心臟瓣膜或人工血管移植術(shù)后預(yù)防血栓形成、心肌梗死后2級預(yù)防、周圍血管病變、缺血性腦血管病、腎臟病變等。此外，它還可用于改善微循環(huán)，加強(qiáng)肝素以及口服抗凝血藥的抗凝血作用。因發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生脈竊流現(xiàn)象，被用于冠心病診斷，即潘生丁試驗(yàn)。20 世紀(jì)60 年代發(fā)現(xiàn)其具有抗血小板作用，抑制血小板粘附和聚集，臨床用于防治血栓栓塞性疾病。其后又相繼發(fā)現(xiàn)本藥具有廣譜抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫 可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，與抗腫瘤藥物合用有協(xié)同或增效作用。隨著雙嘧達(dá)莫 新的藥理作用和臨床用途的不斷被發(fā)現(xiàn)，其臨床地位日顯重要，對雙嘧達(dá)莫新制劑的研制開發(fā)也越來越受重視。
【適應(yīng)癥】[4]
片劑：主要用于抗血小板聚集，用于預(yù)防血栓形成。
注射劑：診斷心肌缺血的藥物實(shí)驗(yàn)。
【規(guī)格】[4]
片劑25mg；注射劑2ml：10mg
【用法用量】[4]
片劑：口服。一次1-2片，一日3次，飯前服?；蜃襻t(yī)囑。
注射劑：血漿半衰期為2～3小時(shí)。與血漿蛋白結(jié)合率高。在肝內(nèi)代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合，從膽汁排泌。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [3]
1. 心血管作用與應(yīng)用
1）擴(kuò)張冠脈作用：雙嘧達(dá)莫為腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，能抑制心肌細(xì)胞對腺苷的攝??；能興奮腺苷酸環(huán)化酶和抑制磷酸二酯酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP 含量。這些作用均可使冠脈擴(kuò)張，心肌缺血時(shí)，處于缺血區(qū)的阻力血管因缺氧已成代償性的擴(kuò)張狀態(tài)，故此時(shí)雙嘧達(dá)莫 只能擴(kuò)張非缺血區(qū)的阻力血管，造成冠脈竊流現(xiàn)象，不利于心絞痛的治療。長期用藥，可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放，對心臟具有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，并抑制血小板聚集，臨床用于冠心病的診斷。尤其大劑量靜注雙嘧達(dá)莫，可用于雙嘧達(dá)莫99mTC -MIBI 心肌斷層顯像診斷冠心病，是一種安全而靈敏的非創(chuàng)傷性檢測方法，不僅可用于隱匿性冠心病的診斷，還能了解病變的部位、程度及范圍，優(yōu)于心電圖和平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。
2）抑制血小板聚集作用：雙嘧達(dá)莫
通過多種機(jī)制抑制血小板粘附和聚集。能抑制血小板的粘附性，防止其粘附于血管壁的損傷部位；抑制血液中的腺苷脫氫酶， 減少腺苷分解，并抑制腺苷再攝取，腺苷含量增加可激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP 合成增加；抑制磷酸二酯酶，減少cAMP 分解；抑制血小板生成A2(TXA2)，并能增加前列環(huán)素(PGI2)合成與活性，降低血小板聚集作用。臨床主要用于治療和預(yù)防心絞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病。
3）抗氧化作用：氧化低密度脂蛋白(ox -LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞向內(nèi)皮下游走，清道夫受體攝取ox -LDL 成泡沫細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖及遷移等。近期研究證明，雙嘧達(dá)莫 具有較普羅布考更強(qiáng)的抗氧化作用，可阻止ox-LDL 形成，有可能成為有效的調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。
2. 抗病毒作用與應(yīng)用
大量研究證明，雙嘧達(dá)莫 具有選擇性廣譜抗病毒作用，對DNA 病毒和RNA 病毒均有明顯的抑制作用，并增強(qiáng)某些抗病毒藥的作用。研究證明，雞瘟病毒感染的雞胚細(xì)胞中，雙嘧達(dá)莫 能完全抑制病毒導(dǎo)致的細(xì)胞突變作用。雙嘧達(dá)莫 在雞胚內(nèi)能抑制流感病毒滬防68 -1 的增殖， 使感染流感病毒的雞胚尿囊液的病毒血凝幾何平均效價(jià)為0 。在體內(nèi)，雙嘧達(dá)莫 提高對已感染有毒力的流感病毒A/Eng land 42/ 72 小鼠的保護(hù)率。在體外，雙嘧達(dá)莫 可使絨毛尿囊膜培養(yǎng)物中病毒A/Eng land42/72 和A/Bangkok 1/79 的滴度(Ig ID50)減少，抑制率增加；還可使雞胚細(xì)胞和M DCK 細(xì)胞中A/ England 42/ 72 的空減少，凝效價(jià)為陰性。在PKB 細(xì)胞上測定雙嘧達(dá)莫 對牛痘病毒的影響，結(jié)果不同濃度雙嘧達(dá)莫 均使病毒滴度降低，與藥物濃度有明顯依賴關(guān)系。雙嘧達(dá)莫 的抗病毒作用，在臨床廣泛用于多種病毒感染性疾病治療。臨床報(bào)道用雙嘧達(dá)莫 治療有效的病毒感染性疾病，包括急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等，取得了不同程度的療效。
2.抗腫瘤作用
雙嘧達(dá)莫的抗腫瘤作用主要為逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，與抗腫瘤藥物合用產(chǎn)生協(xié)同或增效作用，或影響抗腫瘤藥物的藥動(dòng)學(xué)。體內(nèi)或體外單用雙嘧達(dá)莫 抗腫瘤的研究尚未見報(bào)道。雙嘧達(dá)莫 抗腫瘤作用機(jī)制，可能與其抑制核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)和誘導(dǎo)干擾素生成有關(guān)。雙嘧達(dá)莫 是一種核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑， 可阻止尿苷、胞苷、鳥苷、胸苷、脫氧胞苷及次黃嘌呤等的轉(zhuǎn)運(yùn)和摻入，阻斷核苷酸合成的補(bǔ)救途經(jīng)， 抑制瘤細(xì)胞DNA 和RNA 的合成，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。雙嘧達(dá)莫也是一種低分子量的干擾素誘生劑，其誘生干擾素的動(dòng)力學(xué)具有明顯的劑量依賴性。近年研究發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫能夠逆轉(zhuǎn)多種瘤細(xì)胞的多藥耐藥，可作用于P170 而增加細(xì)胞內(nèi)藥物的蓄積，增強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的毒性作用。體外實(shí)驗(yàn)研究證明，雙嘧達(dá)莫在50 μg/ ml 和100 μg/ml 能夠轉(zhuǎn)運(yùn)入胃腺癌的多藥耐藥性，促進(jìn)位癌細(xì)胞對柔紅霉素的攝取， 增強(qiáng)抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用， 這些作用均與雙嘧達(dá)莫 濃度成正相關(guān)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[4]
片劑：口服吸收迅速，平均達(dá)峰濃度時(shí)間約75分鐘，血漿半衰期為2～3小時(shí)。
注射劑：與血漿蛋白結(jié)合率高。在肝內(nèi)代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合，從膽汁排泌。
【不良反應(yīng)】[2]
劑量時(shí)不良反應(yīng)輕而短暫，長期服用最初的副作用多消失。常見的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、臉紅、皮疹和瘙癢，罕見心絞痛和肝功能不全。不良反應(yīng)持續(xù)或不能耐受者少見，停藥否可消除。
上市后的經(jīng)驗(yàn)報(bào)告中，罕見不良反應(yīng)有喉頭水腫、疲勞、不適、肌痛、關(guān)節(jié)炎、惡心、消化不良、感覺異常、肝炎、禿頭、膽石癥、心悸和心動(dòng)過速。
【禁忌】
過敏患者禁用。
【注意事項(xiàng)】
本品與抗凝劑、抗血小板聚集劑及溶栓劑合用時(shí)應(yīng)注意出血傾向。
【藥物互相作用】
1. 與阿司匹林有協(xié)同作用。與阿司匹林合用時(shí)，劑量應(yīng)減至一日100～200mg。
2. 本品與雙香豆素抗凝藥同用時(shí)出血并不增多或增劇。
【兒童用藥】
12歲以下兒童用藥的安全性和效果來確定。
【老年患者用藥】
未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。
【孕婦及哺乳期用藥】
尚不明確。
【合成】[5]
雙嘧達(dá)莫制備方法包括如下步驟：
a)在三口燒瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，醋酸鈷，AIBN(偶氮二異丁腈)，冰醋酸，通入氧氣，加熱至60-85℃反應(yīng) 12-18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，倒入飽和食鹽水中，減壓抽濾后，烘干；
b)在三口燒瓶里，依次加入2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸，NaOH水溶液（500g氫氧化鈉+1500g純凈水），攪拌3-4h，
c)在三口燒瓶里加入硝酸，用液氮冷卻至十度以下，然后慢慢的將(b)的反應(yīng)液 加入到三口燒瓶里，邊加邊攪拌，添加完畢后，滴加一定量的硫酸，再繼續(xù)攪拌2h，升溫至 30-45℃繼續(xù)攪拌3-5h，反應(yīng)結(jié)束后，倒入飽和食鹽水中，析出白色固體，減壓抽濾后，烘干；
d)將底物5-硝基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸，活化后的銅粉，加入到 干燥的兩口燒瓶里，加入稀鹽酸(體積比濃鹽酸：水＝1：10)作為反應(yīng)溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加 熱至30-45℃反應(yīng)12-16h，反應(yīng)結(jié)束后用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，旋蒸出溶劑后，直接投入下 一步反應(yīng)；
e)在兩口燒瓶里投入5-氨基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸，尿素，滴加 NaOH溶液(500g氫氧化鈉+1500g純凈水)，滴加完后迅速升溫至80-100℃，保溫一小時(shí)；繼續(xù) 攪拌3-5h，降溫至室溫，過濾后得固體，加純凈水，升溫至50-70℃，保溫1h，然后加稀鹽酸至 PH＝4-6，冷卻至室溫過濾，水洗，干燥得到嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇(四羥基物)。
f)在三口燒瓶里加入嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇，SOCl2，二氧六環(huán)作為 反應(yīng)溶劑反應(yīng)1小時(shí)，加入DMF后暗反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去溶劑，固體用熱甲苯 溶液萃取，粗產(chǎn)品用PE：DCM＝2：1進(jìn)行柱層析。
g)將全氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶，哌啶，CuI，Cs2CO3放入兩口燒瓶里，加入硝基苯作 為反應(yīng)溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，180℃下反應(yīng)12-18h，反應(yīng)結(jié)束后油泵減壓蒸出硝基苯溶劑，PE：DCM＝6：1進(jìn)行柱層析。
h)2，6-二氯-4，8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶，二乙醇胺，放入三口燒瓶 里，升溫至180℃反應(yīng)3h，然后降溫至室溫，加入丙酮，純凈水，NaOH，攪拌4h，加稀鹽酸至PH ＝4-5，二氯甲烷萃取反應(yīng)液，加入活性炭攪拌脫色，濾出活性炭后減壓旋干溶劑，烘干，PE： EA＝1：1柱層析，得雙嘧達(dá)莫固體，在進(jìn)行重結(jié)晶（良溶劑氯仿，不良溶劑甲醇）得到精品雙嘧達(dá)莫。
【主要參考資料】
[1] 袁志敏, 武云霞. 雙嘧達(dá)莫治療心腦血管疾病研究進(jìn)展[J]. 國外醫(yī)學(xué): 老年醫(yī)學(xué)分冊, 2002, 23(1): 6-8.
[2] 李秀云, 馬麗. 雙嘧達(dá)莫的臨床新用途[J]. 山東醫(yī)藥, 1996, 6.
[3] 齊永秀, 趙漢平, 朱玉云. 雙嘧達(dá)莫的藥理作用與臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 泰山醫(yī)、
[4] 孫慶發(fā).一種引入催化劑優(yōu)化合成雙嘧達(dá)莫的新工藝 . CN201710181033.4 ，申請日2017-03-24