背景及概述^[1-2]

D-色氨酸甲酯鹽酸鹽是他達(dá)那非中間體。他達(dá)那非，也稱為(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,商品名“西力士”，是一種口服的PDE5抑制劑，用于勃起功能障礙(ED)。他達(dá)那非于2003年12月在美國上市，為一天口服一次劑型。在美國和歐洲還被批準(zhǔn)用于良性前列腺增生和肺動(dòng)脈高壓。

制備^[1]

D-色氨酸甲酯鹽酸鹽的制備：

將D-色氨酸(50g)加入到甲苯(650ml)和甲醇(105ml)的混合溶液中攪拌均勻，在0攝氏度下緩慢滴加氯化亞砜(38.6g)，滴加完畢后升溫至75～80℃回流反應(yīng)4小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻至0攝氏度下攪拌2小時(shí)，析出固體，過濾，濾餅用甲苯洗滌，在50℃下真空干燥6h，得到D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，白色粉末固體。收率95％，HPLC純度99％。

應(yīng)用^[2]

D-色氨酸甲酯鹽酸鹽制備他達(dá)那非的步驟如下：

1、1R,3R)-1，2，3，4-四氫-1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯鹽酸鹽（化合物Ⅳ）的制備：

D-色氨酸甲酯鹽酸鹽（100克，0.39摩爾），異丙醇20毫升，乙腈1000ml，胡椒醛(65克，0.43摩爾)混合攪拌回流11～13小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，異丙醇洗滌，干燥得144.0克（94.9%）化合物Ⅳ，ee值99.6%，[α]_D²⁰=+82.00（c1,CH₃OH）。

2、(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯（化合物Ⅴ）的制備：

化合物Ⅳ(48克，0.12摩爾)懸浮在1.0升二氯甲烷，加50毫升三乙胺，攪拌30分鐘,冷卻10℃下，滴加氯乙酰氯(14毫升，0.18摩爾)，然后攪拌1.5小時(shí)，加入10wt%碳酸鉀溶液500毫升，分離，得到有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸餾除去溶劑，剩余物用43ml異丙醇、177ml甲醇、46ml水溶液純化，得48.2克（91.0%）化合物Ⅴ,純度99.5%,[α]_D²⁰=-122.00（c1,CH₂Cl₂）。

3、(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮即他達(dá)拉非（化合物Ⅰ）

化合物Ⅴ(39克，0.09摩爾)，甲醇700毫升，甲胺醇溶液(64毫升，0.43摩爾)，混合，攪拌升溫，45～55℃下攪拌反應(yīng)8～11小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，水、甲醇洗滌，干燥，得32.0克(90.0%)他達(dá)拉非。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201410777769.4一種他達(dá)那非中間體的制備方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201410201172.5磷酸二酯酶5抑制劑他達(dá)拉非的制備方法