【背景及概述】[1][2]
難辨梭狀芽胞桿菌（C.difficile）為一革蘭陽(yáng)性厭氧孢子桿菌，可引起胃腸道(gastrointestinal，GI)感染，感染程度包括輕微腹瀉至假膜性結(jié)腸炎，嚴(yán)重者發(fā)展為腸穿孔甚至死亡。在抗生素相關(guān)性腹瀉中C.difficile感染者占25%以上。近年來(lái)又分辨出一種可致CDI流行的超強(qiáng)毒性C.diffi cile菌，它由北美脈沖場(chǎng)1型株(NAP1)，限制性核酸內(nèi)切酶分析型BI，或聚合酶鏈反應(yīng)核糖核酸型027所組成，這些菌株被統(tǒng)稱(chēng)為NAP1/BI/027菌株，為非典型C.difficile菌株，與傳統(tǒng)的C.difficile菌株的相比，能夠產(chǎn)生過(guò)多的腸毒素A和B。關(guān)于成人CDI感染的治療美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(huì)及美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)推薦輕中度CDI感染可口服甲硝唑，而對(duì)于重度感染可口服萬(wàn)古霉素。
非達(dá)米星（通用名：fidaxomicin，商品名：Dificid）為近20年來(lái)首次被FDA批準(zhǔn)用于治療CDI感染的抗生素，為一治療難辨梭狀芽胞桿菌感染（Clostridium difficile infections ，CDI）的新藥。非達(dá)米星是由放射菌類(lèi)桔橙指孢囊菌發(fā)酵而得，為一新的窄譜18元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，它的一種主要活性代謝產(chǎn)物為OP-1118，是由其分子中4＇-位異丁酯水解而成。于2011年5月27日獲FDA批準(zhǔn)，是近20多年來(lái)首次被FDA批準(zhǔn)用于治療難辨梭菌（難辨梭狀芽胞桿菌）相關(guān)性腹瀉（CDAD）的抗生素。其作用機(jī)理新穎，主要是通過(guò)抑制細(xì)菌的RNA聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗難治梭狀芽孢桿菌感染（CDI）作用。其治療CDI優(yōu)于現(xiàn)有藥物。
【結(jié)構(gòu)】[2]
非達(dá)米星CAS： 873857-62-6；分子式：C52H74Cl2O18；
? 
【適應(yīng)癥】
用于治療艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection (CDI)）
【規(guī)格及用法用量】[1]
非達(dá)米星的劑型為每片200mg。對(duì)于治療18周歲以上CDI患者，推薦的劑量為每次200mg，每日2次，共用10d。對(duì)于肝腎功能損害的患者以及18歲以上的患者，不需要調(diào)整劑量。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [1]
非達(dá)米星及其主要代謝產(chǎn)物OP-1118的抗菌作用的發(fā)揮是通過(guò)抑制RNA聚合酶而妨礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮作用的。非達(dá)米星及OP-1118抗菌譜較窄，主要作用于革蘭陽(yáng)性需氧菌及厭氧菌，特別是C.difficile，但是對(duì)革蘭陰性菌不敏感。非達(dá)米星對(duì)于C.difficile的MIC90為0.125μg/mL，OP-1118的抗菌活性較非達(dá)米星高4~16倍。體外比較發(fā)現(xiàn)甲硝唑或萬(wàn)古霉素對(duì)于NAP/BI/027 菌株的MIC90較非達(dá)米星高4倍。非達(dá)米星對(duì)非C.difficile革蘭陽(yáng)性厭氧菌（如產(chǎn)氣莢膜梭菌和消化鏈球菌）也有抗菌活性(MIC90 ≤2μg/mL)。對(duì)于其它的革蘭陽(yáng)性菌（如甲氧西林敏感或耐藥的金黃色葡萄球菌，以及糞腸球菌中的耐萬(wàn)古霉素菌株）較高濃度的非達(dá)米星也具有抗菌活性(MIC90≥4μg/mL )。非達(dá)米星對(duì)于革蘭陰性兼性需氧菌（如腸桿菌科、假單胞菌屬）及厭氧菌（如擬桿菌屬）具有較低的抗菌活性(MIC90 ＞16 μg/mL)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
非達(dá)米星在血清中濃度很低，IA階段沒(méi)有受試者達(dá)到LLOQ，而在IB階段有3名接受450mg非達(dá)米星的受試者達(dá)到LLOQ，其代謝產(chǎn)物OP-1118中也有類(lèi)似結(jié)果，即在450mg非達(dá)米星受試者中達(dá)到LLOQ。在IA期和IB期非達(dá)米星在尿液中的濃度都不高于LLOQ，而在糞便中濃度高，IA期為493.7μg/g，IB期為2983μg/g，且都出現(xiàn)在450mg劑量組。兩個(gè)階段中OP-1118也有相似的結(jié)果。以上數(shù)據(jù)表明，非達(dá)米星及其主要代謝產(chǎn)物OP-1118在GI中吸收較少，因此在血清及尿液中濃度較低，而在糞便中卻具有較高的濃度。對(duì)28例空腹高脂肪飲食的健康成人單劑量給予200mg非達(dá)米星后，雖然非達(dá)米星及OP-1118的最高血藥濃度分別下降21.5%和33.4%，但藥時(shí)曲線下的面積卻未發(fā)生改變，由此表明非達(dá)米星及其活性代謝產(chǎn)物的吸收程度不受飲食的影響，因此當(dāng)非達(dá)米星與食物同服時(shí)不需要調(diào)整劑量。非達(dá)米星可通過(guò)O-位異丁基的4＇位水解而形成其主要代謝產(chǎn)物OP-1118，此水解作用是通過(guò)胃酸和/或腸道微粒酶來(lái)完成的，而不是依靠CYP450酶系實(shí)現(xiàn)的。在糞便中母體化合物與OP-1118濃度之比接近2：1。當(dāng)高于LLOQ時(shí)，非達(dá)米星及OP-1118在糞便中的回收率接近100%，而在尿液中卻檢測(cè)不到。另外在6例健康男性中接受單劑量200mg的非達(dá)米星后，OP-1118在尿液中僅檢測(cè)到劑量的0.59%。在一項(xiàng)涉及14例健康男性的研究中，每例患者口服單劑量的非達(dá)米星200mg，發(fā)現(xiàn)非達(dá)米星的t1/2為11.7（±4.8）h，而OP-1118的t1/2為11.2（±3.01）h。
【安全性】[1]
根據(jù)關(guān)于非達(dá)米星I期至I I I期臨床研究試驗(yàn)的觀察，本品具有較高的安全性和耐受性。主要不良反應(yīng)包括惡心（11%）、嘔吐（7%）、腹痛（6%）、GI出血（4%）、貧血（2%）及嗜中性粒細(xì)胞（2%）減少，但這些事件的發(fā)生率與萬(wàn)古霉素相當(dāng)。與萬(wàn)古霉素組相比非達(dá)米星組的眩暈(12% 對(duì) 4%；P ＜0.05)及皮疹(9% 對(duì)3%；P＜0.05)的發(fā)生率較高，但研究者認(rèn)為眩暈的發(fā)生接近三分之二為非研究藥物所致。另外皮疹的出現(xiàn)也與研究藥物呈非有關(guān)性。非達(dá)米星被列為孕期B類(lèi)藥物，以超過(guò)100倍以上人類(lèi)藥量的非達(dá)米星在孕鼠或孕兔中使用，證明沒(méi)有胎兒損害。非達(dá)米星在哺乳期使用時(shí)應(yīng)小心，因?yàn)闆](méi)有關(guān)于非達(dá)米星是否會(huì)在乳汁中出現(xiàn)的報(bào)道。最后，非達(dá)米星的安全性和有效性沒(méi)有在18歲以下的青少年中進(jìn)行評(píng)價(jià)。
【藥物相互作用】[1]
非達(dá)米星及其主要代謝物OP-1118為P-糖蛋白外流轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物，此載體存在于GI道中。有研究評(píng)價(jià)了非達(dá)米星與作用于P-糖蛋白底物及其抑制劑之間相互作用，以及與CYP450同功酶3A4、2C9及2C19之間的相互作用。研究藥物包括環(huán)孢菌素、地高辛、咪達(dá)唑侖、奧美拉唑及華法林。盡管環(huán)孢菌素與非達(dá)米星合并使用時(shí)可使非達(dá)米星的最高血藥濃度增加近倍，但是由于其濃度仍在ng/mL范圍內(nèi)，因此這些變化沒(méi)有臨床意義。對(duì)于合并使用以上其它的藥物，沒(méi)有使非達(dá)米星藥動(dòng)學(xué)方面的發(fā)生改變。根據(jù)當(dāng)前的研究情況，非達(dá)米星與會(huì)改變P-糖蛋白外流轉(zhuǎn)運(yùn)載體及細(xì)胞色素P450同功酶的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)不需要調(diào)整劑量。
【制備】[2]
一種分離純化非達(dá)米星的方法，所述方法在純化層析柱中采用C8反相硅膠作為填料進(jìn)行柱層析，其中所述的C8反相硅膠填料粒徑為5~50μm；優(yōu)選，所述的C8反相硅膠填料粒徑為5~30μm；進(jìn)一步優(yōu)選，所述的C8反相硅膠填料粒徑為7~15μm；更進(jìn)一步優(yōu)選，所述的C8反相硅膠填料為UniSil 10-120-C8、SP-100-8-C8-HP、UniSil 10-170-C8、LiChrosorb RP-8、Kromasil 100-10-C8或Outstanding-7-C8。所述的分離純化非達(dá)米星的方法，是采用C8反相硅膠作為色譜柱的固定相，再將非達(dá)米星的樣品溶液上樣在色譜柱上，用流動(dòng)相洗脫吸附在填料上的非達(dá)米星，收集樣品；所述非達(dá)米星樣品溶液是將非達(dá)米星粗品先用醋酸溶解，再用流動(dòng)相稀釋獲得，優(yōu)選將濃度稀釋1倍；所述流動(dòng)相為含有有機(jī)溶劑的水溶液，其中有幾溶劑為色譜純乙腈，水溶液為含有1%的冰醋酸的水溶液。
其中，用流動(dòng)相洗脫吸附在填料上的非達(dá)米星的過(guò)程為乙腈與水溶液以45：55的體積比等度洗脫，流速800ml/min，洗脫150min；或者先用乙腈與水溶液以40：60的體積比洗脫50min，再以50：50的體積比洗脫100min，流速800ml/min。檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。
終產(chǎn)品非達(dá)米星的純度的檢測(cè)采用分析型反相高效液相色譜法，分析檢測(cè)純度在99.5%以上，且單雜均≤0.10%；回收率達(dá)到80%以上（色譜條件：色譜柱：YMC 4.6*250mm，5um，C18；柱溫：30℃；流速：1mL/min；吸收波長(zhǎng)：228nm；流動(dòng)相：A：0.1%磷酸水溶液，B：乙腈（A：B=45：55等度洗脫））。
【主要參考資料】
[1] 楊君義. 非達(dá)米星的藥理及臨床應(yīng)用[J]. 國(guó)外醫(yī)藥: 抗生素分冊(cè), 2012 (3): 125-127.
[2] 袁建棟;黃仰青;姚翠萍. 一種分離純化非達(dá)米星的方法. CN201310446552.0，申請(qǐng)日 20130927