背景及概述^[1]

頭孢呋辛是由英國葛蘭素公司研發(fā)的一個頭孢類抗生素，屬于二代頭孢菌素。它通過與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細胞分裂和生長，最后使細菌溶解和死亡。頭孢呋辛具有廣譜抗菌作用，適應(yīng)范圍廣，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、淋病、包括敗血癥及腦膜等其他感染。頭孢呋辛鈉雜質(zhì)I是頭孢呋辛的重要中間體之一。在呋喃酮酸與甲氧胺鹽酸鹽制備呋喃銨鹽的反應(yīng)過程中，有10～15％的(E)-2-甲氧亞氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸(頭孢呋辛鈉雜質(zhì)I)生成，以及在精制過程中，有少量(Z)-2-甲氧亞氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸銨混入廢渣中，形成行業(yè)內(nèi)俗稱的“呋喃銨鹽廢渣”，對環(huán)保處理形成很大的壓力。

制備方法^[1]

方法1：頭孢呋辛鈉雜質(zhì)I制備工藝，包括以下步驟：

S1、制備呋喃酮酸：將氧化劑滴加到2-乙酰呋喃中，滴加完畢，向反應(yīng)液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至強酸性，得呋喃酮酸溶液；

S2、向步驟S1中所得的呋喃酮酸溶液中加入過量醇溶液，加入催化量的濃硫酸攪拌反應(yīng)后，蒸餾除去易揮發(fā)組分，得呋喃酮酸酯溶液；

S3、向步驟S2中所得的呋喃酮酸酯溶液中滴加甲氧胺溶液調(diào)節(jié)pH至酸性，保溫3-5h，得2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液；

S4、25℃下用堿性溶液將步驟S3中所得的2-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液的pH值調(diào)節(jié)至11.512，保溫攪拌5-6h，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，用有機溶劑萃取，得頭孢呋辛鈉雜質(zhì)I溶液；

方法2：頭孢呋辛鈉雜質(zhì)I制備工藝：

1)2-氧代-2-呋喃乙酸的制備：向100mL三口瓶中加入10g2-乙酰呋喃，五水合硫酸銅0.25g，水65mL，濃鹽酸28mL，98％濃硫酸1mL，攪拌升溫至65℃，向反應(yīng)液中緩慢滴加39wt.％的亞硝酸鈉水溶液39ml，控制滴加時間在120±10min。然后，向反應(yīng)液中滴加35％磷酸5mL，繼續(xù)滴加6wt.％亞硝酸鈉水溶液51ml，滴加時間為120±10min，滴畢后反應(yīng)液的pH在1.5左右。再次滴加39wt.％亞硝酸鈉水溶液32.7ml，滴加時間為180±10min。調(diào)pH值至2，65℃保溫3h，然后降至室溫，得到含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液，備用。經(jīng)高效液相檢測2-乙酰呋喃轉(zhuǎn)化率100％，2-氧代-2-呋喃乙酸含量達到98.67％。

2)2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸的制備：將得到的含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液用15％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至3，用二氯甲烷萃取兩次(100mL*2)并分離。向水相中加入17wt.％甲氧胺鹽酸鹽溶液67ml，保持溫度在10℃，反應(yīng)2h，經(jīng)高效液相檢測順式轉(zhuǎn)化含量為82.55％。向反應(yīng)液中加入硫化鈉0.6g(NaS·9H2O)和活性炭1.0g，攪拌保溫30min，抽濾，濾餅棄去。調(diào)節(jié)pH在0.5以下。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷150mL靜置分層,再用二氯甲烷萃取水相兩次(100mL*2)，合并有機相，食鹽水萃取至中性，無水硫酸鈉干燥、旋干。

主要參考資料

[1] CN107892678-可回收呋喃酮酸的呋喃銨鹽制備工藝

[2] CN201510827751.5高選擇性制備呋喃銨鹽的方法