背景及概述^[1]

人類免疫缺陷性病毒感染和相關(guān)疾病是全世界的主要公共衛(wèi)生問題。1型人類免疫缺陷性病毒(HIV-1)編碼三種病毒復(fù)制所需的酶：逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶。雖然靶向逆轉(zhuǎn)錄酶和c但是毒性和抗性株的發(fā)展限制了它們的有效性。因此，需要能夠抑制HIV的復(fù)制和當(dāng)共同給藥其它藥物時(shí)使PXR的活化最小化的新藥劑。已發(fā)現(xiàn)多環(huán)氨基甲?；拎ね衔锉瓤颂胬f具有抗病毒活性。

比克替拉韋（BIC）是第二代整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI），已批準(zhǔn)與恩曲他濱和替諾福韋alafenamide固定劑量聯(lián)合用于HIV治療，對(duì)野生型病毒和具有代耐藥性的菌株在體外具有有效的抗病毒活性INSTIs。

藥理作用及用途^[2]

作為聯(lián)合療法的一部分，比克替拉韋在臨床試驗(yàn)中的病毒學(xué)抑制率與一線聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法相當(dāng)。比克替拉韋已顯示出對(duì)體外抗藥性發(fā)展的高度遺傳障礙，可以與食物一起服用或不與食物一起服用，并且生物利用度> 70％。血漿半衰期的中位數(shù)為18小時(shí)，允許每天一次給藥。比克替拉韋主要通過細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）氧化和UDP-葡萄糖醛糖基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）葡萄糖醛酸苷化清除肝臟。因此，由于比克替拉韋血清暴露顯著減少，應(yīng)避免使用UGT1A1和CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（例如利福霉素/抗驚厥藥）。與多價(jià)陽離子螯合可降低吸收；否則，藥物與藥物之間的相互作用很少。比克替拉韋的耐受性良好；腹瀉，惡心和頭痛是與之相關(guān)的主要不良反應(yīng)。

相關(guān)研究^[3]

有研究使用基于培養(yǎng)物的單周期測(cè)定法比較了整合酶抑制劑比克替拉韋對(duì)HIV-1和HIV-2的活性。對(duì)于9個(gè)HIV-1分離株，EC50值范圍為1.2至2.5nM，對(duì)于15個(gè)HIV-2分離株，EC50值范圍為1.4至5.6nM。HIV-2整合酶突變體G140S/Q148R和G140S/Q148H分別對(duì)比昔韋韋有34倍和110倍的抗性。其他與抗藥性相關(guān)的突變使比昔韋韋敏感性下降≤5倍。研究結(jié)果表明，應(yīng)在HIV-2感染者中評(píng)估基于比克替拉韋的ART。

制備^[1]

步驟1：將懸浮在乙腈(36mL)和乙酸(4mL)中的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(1-A，3.15g，10.0mmol)用甲烷磺酸(0.195mL)處理。將該混合物加熱至75℃。在7小時(shí)之后，將粗混合物冷卻，并貯存在-10℃下三天。將粗混合物再加熱至75℃2小時(shí)，冷卻，用于下一步中而無需純化。LCMS-ESI+(m/z)：C19H21F2N2O7的[M+H]+理論值：288.07；實(shí)測(cè)值：288.1。

步驟2：將粗1-(2，2-二羥基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(16.8mL來自步驟1的粗混合物，約4mmol)與(1S，3R)-3-氨基環(huán)戊醇(0.809g，8mmol)混合，用乙腈(16.8mL)稀釋，并用碳酸鉀(0.553g，4mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至85℃，攪拌15分鐘，冷卻至環(huán)境溫度并再攪拌16小時(shí)。加入HCl(50mL，0.2Maq)，并用二氯甲烷萃取透明的黃色溶液三次。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并濃縮至黃色固體。從二氯甲烷/己烷中沉淀物粗物質(zhì)，得到呈淺米色粉末的期望中間體15-B。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，5.42(dd，J＝9.6，4.1Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.72(dd，J＝13.0，3.7Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.09(dd，J＝12.5，9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.92(s，3H)，1.78(m，2H)，1.62-1.47(m，1H).LCMS-ESI+(m/z)：C15H17N2O6的[M+H]+理論值：321.11；實(shí)測(cè)值：321.2。

步驟3：將化合物15-B(38mg，0.12mmol)溶解在1mL的乙腈中，用2，4，6-三氟苯甲基胺(34mg，0.21mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(23mg，0.18mmol)處理，并在室溫下攪拌2小時(shí)，其后LCMS分析顯示化合物15-B完全消耗且中間體45-A形成。將反應(yīng)混合物進(jìn)行到下一步中。

步驟4：向前述步驟的粗反應(yīng)溶液中加入MgBr2(55mg，0.30mmol)。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，用10％HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之間，并用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過HPLC(含有0.1％TFA調(diào)節(jié)劑的ACN/H2O)純化，得到化合物45比克替拉韋。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，10.37-10.25(m，1H)，8.37(s，1H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，5.37(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.66-4.40(m，4H)，3.95(dd，J＝12.8，9.6Hz，1H)，1.87(s，4H)，1.77(d，J＝11.9Hz，1H)，1.50(dt，J＝11.8，3.2Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：C21H19F3N3O5的[M+H]+理論值：450.13；實(shí)測(cè)值：450.2。

主要參考資料

[1] Bictegravir， a novel integrase inhibitor for the treatment of HIV infection.

[2] Comparison of the Antiviral Activity of Bictegravir Against HIV-1 and HIV-2 Isolates and Integrase Inhibitor-Resistant HIV-2 Mutants.

[3] CN201380073134.X多環(huán)?氨基甲?；拎ね衔锛捌渌幬镉猛?/p>