背景及概述[1][2]
鹽酸坦索羅辛，化學(xué)名稱5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基）乙 基］氨基］丙基］-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽。本品用于治療前列腺增生癥，對(duì)尿道、膀胱頸及前列腺平滑肌具有高選擇性阻斷作用，是目前治療具有下尿路癥狀的前列腺增生最有效的藥物。
合成[3]
鹽酸坦索羅辛的不對(duì)稱制備方法：將(R)-二茂鐵基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到亞胺化合物，亞胺化合物通過還原反應(yīng)得到(R)-5-[2-(N-二茂鐵乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(R)-5-[2-(N-二茂鐵乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，在堿的作用下和鄰2-溴乙氧基苯乙醚反應(yīng)，經(jīng)過后處理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂鐵乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂鐵乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在酸酐的作用下得到手性酰胺化合物和二茂鐵基乙醇羧酸酯、手性酰胺化合物，經(jīng)過后處理得到鹽酸坦索羅辛。該制備方法操作簡(jiǎn)單、切實(shí)可行，收率和純度好，對(duì)環(huán)境友好，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。
制備[1][4]
一、表1鹽酸坦索羅辛緩釋丸芯配方組成
制備方法：
（1）制備緩釋丸芯：按上表配方稱（量）取鹽酸坦索羅辛、Eudragit®L100-55、微晶纖 維素、羥丙甲纖維素E5和Eudragit®NE30D，于濕法制粒機(jī)中，加水混合均勻，制成軟材，加入多功能制丸包衣機(jī)中，擠出，置于拋丸鍋中拋圓，出料干燥，制成含藥緩釋丸芯；
（2）包緩釋包衣層：取緩釋包衣層的包衣材料Eudragit®NE30D 33.3g，配制成15- 30%的包衣液，將含藥緩釋丸芯放入包衣機(jī)中，包緩釋包衣層，使增重1.0～5.0%，干燥得包 了緩釋包衣層的含藥緩釋丸芯；
（3）包腸溶包衣層：取腸溶包衣層的包衣材料Acryl-EZE®93A 100g，配制成15- 30%的包衣液，將包了緩釋包衣層的含藥緩釋丸芯放入包衣機(jī)中，包腸溶包衣層，使增重 10.0～30.0%，干燥，裝膠囊，得鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊。
二、濕法制粒法的鹽酸坦索羅辛控釋片的制備
通過在塑料袋中混合所有成分，制備以1∶40.25∶8.75的比例的鹽酸坦索羅辛、微晶纖維素和中等粘度羥丙基纖維素的研磨物。所得研磨物與剩余的微晶纖維素在高切應(yīng)力制粒機(jī)GRAL PRO 25(攪拌速度100rpm)中混合5分鐘。該混合物用水制粒(高切應(yīng)力制粒機(jī)GRAL PRO 25，以58ml/分鐘的速度加入水，攪拌速度100rpm，慢切碎速度)?；旌衔镞M(jìn)一步制粒(高切應(yīng)力制粒機(jī)GRAL PRO 25，攪拌速度150rpm，切碎速度慢，時(shí)間5分鐘)。濕顆粒在流化床干燥器(Glatt GPCG 3，進(jìn)氣口空氣溫度60℃)中干燥。當(dāng)產(chǎn)品的溫度達(dá)到45℃時(shí)，顆粒被篩分通過篩目尺寸為1.200mm的篩以破壞較大的附聚物，并被傳回流化床干燥器。干燥完成后，顆粒用錘磨機(jī)粉碎通過篩目尺寸為0.500mm的篩(Fitzmill D6)。粒徑分布(篩分析)
然后所制得的顆粒通過逐步加入單種賦形劑的方式(Erweka)，來與其他賦形劑混合。賦形劑加入后，攪拌混合物5分鐘。最終混合物在旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)Kilian LX18上壓制。
c)所制得的片劑的特征批內(nèi)含量均一性。
藥理毒理[2]
1.對(duì)交感神經(jīng)a1受體的阻斷作用：本品可選擇性阻斷a1受體，其作用比鹽酸哌唑嗪強(qiáng)0.5～22倍，比甲磺酸酚妥拉明強(qiáng)45～140倍。此外，本品對(duì)a1受體的親和力比a2受體的強(qiáng)5400～24000倍。
2.對(duì)尿道、膀胱及前列腺的作用：因本品系a1受體亞型a1A 的特異性拮抗劑，而尿道、膀胱頸部及前列腺存在的a1受體主要為a1A受體，因此本品對(duì)尿道、膀胱頸部及前列腺平滑肌具有高選擇性的阻斷作用，使平滑肌松馳，尿道壓迫降低，其抑制尿道內(nèi)壓上升的能力是抑制血管舒張壓上升的13倍。
3.改善排尿障礙的作用：本品可降低尿道內(nèi)壓曲線中的前列腺壓力，而對(duì)節(jié)律性膀胱收縮和膀胱內(nèi)壓曲線無影響。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
單劑量口服本品0.2mg后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間5.2±1.0小時(shí)，峰濃度7.37±1.12ng/ml，表觀消除半衰期為7.68±1.40小時(shí)，平均駐留時(shí)間MRT為12.31±1.70小時(shí)。
主要參考資料
[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201310520188.8 一種鹽酸坦洛新緩釋微丸制劑
[2] 鹽酸坦洛新緩釋膠囊說明書
[3]CN200910095641.9鹽酸坦洛新的不對(duì)稱制備方法
[4] [中國(guó)發(fā)明] CN200880108589.X 鹽酸坦洛新控釋片及其制備方法