概述^[1][2]

2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶是一種有機(jī)中間體，常用于制備醫(yī)藥產(chǎn)品制備。可由3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯通過兩步制備得到。

制備^[1-2]

方法一

2,4-二羥基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)的制備

將3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(5.5g，0.035mol)與75ml氰酸鈉(4.55g)水溶液混合， 滴加到150ml的50％冰醋酸水溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，出現(xiàn)白色固體，抽濾，固體溶于75ml 的2N氫氧化鈉溶液中，冷卻至0℃反應(yīng)，鹽酸調(diào)酸，析出固體，得類白色固體3.20g，收率 54.2％。ESI-MS(m/z)：169[M+H]+.

2,4-二氯噻吩[2,3-D]嘧啶(M2)的制備

將2,4-二羥基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)(3.38g，0.020mol)加入反應(yīng)瓶中，加入三 氯氧磷(11.6ml，0.127mol)，室溫?cái)嚢柘碌渭覰,N-二甲基苯胺(7.44ml，0.058mol)加熱回流 反應(yīng)3小時(shí)，停止加熱，放冷傾入100ml冰水中，析出棕黑色固體，抽濾，干燥，柱層析(石油 醚-乙酸乙酯＝3:1)得淡黃色固體2.10g，收率51.2％。ESI-MS(m/z)：205[M+H]+.

方法二

步驟A 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(10g)與尿素(30g)混合均勻，機(jī)械攪拌下升溫至180℃，反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，冷卻至100℃以下，將反應(yīng)物倒入裝有500mL的1mol/L的氫氧化鈉溶液燒杯中，充分?jǐn)嚢?，過濾；用濃鹽酸調(diào)濾液pH至6，析出泥狀固體；抽濾，濾液冷藏12h后析出固體，抽濾得淡黃色產(chǎn)物，即噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，收率：56.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H,CONH),11.18(s,1H,CONH), 7.11(d,J＝16.0,5.6Hz,2H,2Ar-H)；ESI-MS[M-H]+m/z:167.2。

步驟B 2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶的制備

向1g干燥的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮加入10g三氯氧磷，加入1滴DMF催化，升溫至115℃，反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)物緩慢加入碎冰中，同時(shí)劇烈攪拌，得棕黃色固體，抽濾，濾渣溶于50mL二氯甲烷，向溶液中加入1g活性炭和2g硅膠，升溫至45℃回流脫色1h，趁熱抽濾，蒸除溶劑，得淡黃色固體，即2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶，收率：56.0％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝3.4Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝3.4Hz,1H,Ar-H). ESI-MS[M+H]+m/z:205.1。

主要參考資料

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201610591859.3 嘧啶類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201710033644.4 含聯(lián)芳基酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)并嘧啶或吡嗪類化合物及其應(yīng)用