鹽酸雷尼替丁膠囊的BE豁免

《總局關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告（2016年第87號(hào)）》[1]規(guī)定：對(duì)于BCS分類(lèi)1類(lèi)和3類(lèi)的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響活性藥物成分（API）的吸收，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。雷尼替丁屬于BCS 3類(lèi)，《關(guān)于發(fā)布可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性試驗(yàn)品種的通告（2018年第32號(hào)）》[2]中明確指出：鹽酸雷尼替丁膠囊（0.15 g）可申請(qǐng)豁免人體BE。

但目前并未查詢鹽酸雷尼替丁膠囊豁免BE的成功案例，筆者分析可能的原因是，目前評(píng)價(jià)滲透性的試驗(yàn)方法未得到行業(yè)公認(rèn)。截止到2019年04月，臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)有13個(gè)藥廠的鹽酸雷尼替丁膠囊進(jìn)行BE試驗(yàn)的登記。

飲食可能導(dǎo)致個(gè)體藥時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰，臨床操作中注意飲食管理

在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，我們發(fā)現(xiàn)一些藥物呈現(xiàn)體內(nèi)雙峰現(xiàn)象。不同藥物呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象的原因不同，今天以雷尼替丁為例，聊聊雙峰現(xiàn)象以及BE（生物等效性）試驗(yàn)中的管理措施。

Miller教授在1984年的研究中發(fā)現(xiàn)，飲食可能會(huì)影響雷尼替丁的藥-時(shí)濃度曲線，部分志愿者的藥時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，但總體的藥時(shí)曲線卻未見(jiàn)到明顯的雙峰現(xiàn)象[3,4]。Miller教授[4]為進(jìn)一步觀察雙峰現(xiàn)象，納入6例志愿者進(jìn)行靜脈和口服給藥研究，其中5例志愿者口服用藥雙峰，4例靜脈用藥雙峰（如下圖）。因此，靜脈用藥和口服用藥后均可能出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，分析可能的原因是：雷尼替丁吸收后肝臟和膽管是主要的儲(chǔ)存部位，在服藥后如有進(jìn)食，可能會(huì)引起儲(chǔ)存在肝臟和膽管中的雷尼替丁的再次釋放[4]。

因此，我們?cè)邴}酸雷尼替丁膠囊的BE研究中，針對(duì)服藥后的飲食管理做出嚴(yán)格規(guī)定：3 h后飲水，4 h后用餐；同時(shí)兩周期的飲水和用餐、時(shí)間和量盡可能一致。

參考文獻(xiàn)：

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.總局關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告（2016年第87號(hào)）2016年05月18日發(fā)布。

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性（BE）試驗(yàn)品種的通告(2018年第32號(hào)).2018年05月25日。

[3] Miller R. Pharmacokinetics and bioavailability of ranitidine in humans[J]. J Pharm Sci. 1984 Oct;73(10):1376-1379.

[4] Alkaysi H N, Sheikh Salem M A,Gharaibeh A M, ect. Research and reports bioequivalency of ranitidine tablets[J]. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (1989) 14,111-117.